Dosiseskalationsstudie von immunmodulatorischen Nanopartikeln (PRECIOUS-01)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Leistungsstatus (ECOG 0 oder 1).
3. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
4. Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener und/oder metastasierter solider Tumor mit fortschreitender Erkrankung zu Studienbeginn, für den keine Standardbehandlung verfügbar ist.
5. IHC-bestätigte NY-ESO-1-Positivität vor dem Screening (Grenzwert: 1 % positive Zellen) auf (archiviertem) Tumorgewebe gemäß den lokalen Laborrichtlinien.
6. Proband mit auswertbarer Krankheit gemäß RECIST v1.1.

7. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion, definiert durch Laborwerte, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung durchgeführt wurden:

   1. Hämoglobin (Hb) ≥ 6 mmol/L;
   2. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) > 0,8 x 109/l;
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
   4. Thrombozytenzahl > 100 x 109/l;
   5. Kreatininspiegel innerhalb der normalen institutionellen Grenzen;
   6. Serumbilirubin < 25 μmol/L;
   7. Serum-Milchsäuredehydrogenase (LDH) ≤ Obergrenze des Normalbereichs (ULN);
   8. Alkalische Phosphatase (ALP), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ ULN, sofern sie nicht mit Lebermetastasen zusammenhängen (in diesem Fall sollten die Werte < 3 ULN sein).
8. Frühere therapiebedingte Toxizitäten sollten gemäß CTCAE v5.0 auf Grad < 2 behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie.
9. Alle Probanden im gebärfähigen Alter (definiert als < 2 Jahre nach der letzten Menstruation oder nicht chirurgisch steril) müssen beim Screening einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest (Urin/Serum) haben und sich bereit erklären, eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung gemäß der klinischen EU-Studie anzuwenden Anleitung der Moderationsgruppe ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) bis mindestens 120 Tage nach der letzten Verabreichung von PRECIOUS-01. Die Partnerinnen von Personen im gebärfähigen Alter müssen ebenfalls Verhütungsmethoden anwenden und es wird ihnen empfohlen, kein Sperma zu spenden.
10. Vor der Registrierung die Fähigkeit des Probanden, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß der Guten Klinischen Praxis (GCP) des International Council for Harmonisation (ICH) und den nationalen Regeln/lokalen Vorschriften abzugeben.
11. Erwartete Angemessenheit der Nachverfolgung.

Ausschlusskriterien:

1. Zweiter Malignom in den letzten 2 Jahren, mit Ausnahme von adäquat behandeltem in situ-Karzinom der Cervix uteri und Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut,
2. Klinischer Verdacht oder radiologischer Nachweis aktiver Hirnmetastasen. Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und nachweislich stabil sind (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT] < 30 Tage) und ohne Steroide für > 3 Monate sind erlaubt.
3. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen innerhalb des letzten Jahres.
4. Patienten mit einer anderen Krebstherapie (zytotoxische, biologische oder Prüfsubstanzen), es sei denn, seit der letzten Dosis vor der ersten sind mindestens 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, 6 Wochen für Mitomycin-C oder Nitrosoharnstoffe) vergangen Verwaltung von PRECIOUS-01. Seit der palliativen Strahlentherapie sollten mindestens 4 Wochen vergangen sein. Eine chronische Behandlung mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga, die nicht im Prüfstadium sind, oder anderen hormonellen oder unterstützenden Behandlungen ist zulässig.
5. Patienten mit größeren chirurgischen Eingriffen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung oder mit kleineren chirurgischen Eingriffen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung (mit Ausnahme von Port-a-cath oder Zentralkatheter i.v. Platzierung oder Biopsie) oder die Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
6. Die gleichzeitige Anwendung von oralen oder i.v. immunsuppressive Medikamente. Inhalative, topische oder intranasale Steroide und Nebennierenersatzsteroide < 10 mg/Tag (Prednisonäquivalent) sind erlaubt, wenn keine Autoimmunerkrankung vorliegt.
7. Unkontrollierte Infektionskrankheit, d. h. negativer Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV), Hepatitis C Virus (HCV) und Syphilis (Treponema Pallidum Hemagglutination Assay [TPHA]).
8. (Systemische) Autoimmunerkrankung wie, aber nicht beschränkt auf, entzündliche Darmerkrankung, multiple Sklerose und Lupus. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, Hypothyreose nach Autoimmunthyreoiditis und Hauterkrankungen (Ekzeme und Psoriasis) sind nicht ausgeschlossen.
9. Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (≤ 6 Monate vor Tag 1 der Studie) wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke (TIA), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierter Myokardinfarkt Hypertonie, medikamentöse Herzrhythmusstörungen, relevante pathologische EKG-Befunde oder unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 150 mm Hg und/oder diastolisch > 100 mm Hg).
10. Schwerwiegende (Blutungen und Gerinnung) Erkrankung(en), die die sichere Verabreichung von PRECIOUS-01 beeinträchtigen können.

11. Anormale oder klinisch signifikante Gerinnungsparameter nach Ermessen des klinischen Prüfarztes, d. h.:

    1. Prothrombinzeit – Internationales normalisiertes Verhältnis (PT-INR)
    2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT)
    3. Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, sind ausgeschlossen, wenn die Gerinnungsparameter außerhalb der therapeutischen Intervalle liegen, wie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) für die verabreichte Behandlung beschrieben.
12. Hinweise auf andere Zustände (wie psychologische/familiäre soziologische/geografische Probleme, psychiatrische Erkrankungen, Infektionskrankheiten, körperliche Untersuchung oder Laborbefunde), die die geplante Behandlung beeinträchtigen, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen behandlungsbedingten Risiko aussetzen können Komplikationen. Diese Bedingungen müssen vor der Registrierung in der Studie mit dem Probanden besprochen werden.
13. Vorgeschichte von schweren allergischen Episoden und/oder Quincke-Ödem.
14. Vorherige Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ, Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von PRECIOUS-01.
16. Schwangere oder stillende Frauen. Ein Serum-Schwangerschaftstest sollte innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung zur Bestätigung im Falle eines gebärfähigen Potenzials durchgeführt werden.