Studio di escalation della dose di nanoparticelle immunomodulatorie (PRECIOUS-01)

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più al momento della firma del consenso informato.
2. Stato delle prestazioni (ECOG 0 o 1).
3. Aspettativa di vita stimata di almeno 6 mesi.
4. Tumore solido avanzato e/o metastatico confermato istologicamente o citologicamente con malattia progressiva al basale, per il quale non è disponibile alcun trattamento standard.
5. Positività NY-ESO-1 confermata da IHC prima dello screening (valore limite: 1% di cellule positive) su tessuto tumorale (di archivio), secondo le linee guida del laboratorio locale.
6. Soggetto con malattia valutabile secondo RECIST v1.1.

7. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica definita dai valori di laboratorio eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento:

   1. Emoglobina (Hb) ≥ 6 mmol/L;
   2. Conta linfocitaria assoluta (ALC) > 0,8 x 109/L;
   3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   4. Conta piastrinica > 100 x 109/L;
   5. Livello di creatinina entro il normale limite istituzionale;
   6. Bilirubina sierica < 25 μmol/L;
   7. Acido lattico deidrogenasi (LDH) sierico ≤ Limite superiore dell'intervallo normale (ULN);
   8. Fosfatasi alcalina (ALP), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ ULN a meno che non siano correlati a metastasi epatiche (nel qual caso i livelli dovrebbero essere < 3 ULN).
8. Le precedenti tossicità derivate da terapie devono essere risolte a Grado < 2 secondo CTCAE v5.0, con l'eccezione dell'alopecia.
9. Tutti i soggetti in età fertile (definiti come <2 anni dopo l'ultima mestruazione o non sterili chirurgicamente) devono avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo allo screening (urina/siero) e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace secondo la sperimentazione clinica dell'UE Guida del gruppo di facilitazione dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima somministrazione di PRECIOUS-01. Anche i partner di soggetti in età fertile devono applicare metodi contraccettivi e si raccomanda di non donare sperma.
10. Prima della registrazione, capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto secondo la buona pratica clinica (GCP) dell'International Council for Harmonization (ICH) e le norme nazionali/regolamentazioni locali.
11. Adeguatezza attesa del follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Seconda neoplasia nei 2 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle,
2. Sospetto clinico o evidenza radiologica di metastasi cerebrali attive. Sono ammessi i pazienti con metastasi cerebrali trattate in precedenza e dimostrate stabili (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI] < 30 giorni) e senza steroidi per > 3 mesi.
3. Soggetti con eventi tromboembolici nell'ultimo anno.
4. Soggetti in qualsiasi altra terapia antitumorale (agenti citotossici, biologici o sperimentali), a meno che non siano trascorse almeno 4 settimane (o 5 emivite, qualunque sia la più breve, 6 settimane per mitomicina-C o nitrosouree), dall'ultima dose prima della prima amministrazione di PRECIOUS-01. Devono essere trascorse almeno 4 settimane dal ricevimento della radioterapia palliativa. È consentito il trattamento cronico con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine non sperimentali o altre cure ormonali o di supporto.
5. Soggetti con chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o con intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento (ad eccezione di port-a-cath o catetere centrale i.v. posizionamento, o biopsia), o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante il corso del trattamento di prova.
6. L'uso concomitante di farmaci per via orale o i.v. farmaci immunosoppressori. Gli steroidi per via inalatoria, topica o intranasale e gli steroidi surrenalici sostitutivi < 10 mg/die (equivalenti al prednisone) sono consentiti in assenza di malattia autoimmune.
7. Malattie infettive non controllate, ovvero test negativi per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) e sifilide (Treponema Pallidum Hemagglutination Assay [TPHA]).
8. Malattie autoimmuni (sistemiche) come, ma non limitate a, malattia infiammatoria intestinale, sclerosi multipla e lupus. Non sono esclusi soggetti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo dopo tiroidite autoimmune e patologie cutanee (eczema e psoriasi).
9. Anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa (≤ 6 mesi prima del giorno 1 dello studio) come ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio, ipertensione, aritmia cardiaca che richiede farmaci, risultati patologici rilevanti dell'ECG o ipertensione incontrollata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg).
10. Condizioni gravi (sanguinamento e coagulazione) che possono interferire con la somministrazione sicura di PRECIOUS-01.

11. Parametri della coagulazione anormali o clinicamente significativi a discrezione dello sperimentatore clinico, ovvero:

    1. Tempo di protrombina - Rapporto normalizzato internazionale (PT-INR)
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)
    3. I soggetti in trattamento con anticoagulanti sono esclusi se i parametri della coagulazione sono al di fuori degli intervalli terapeutici descritti nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per il trattamento somministrato.
12. Evidenza di qualsiasi altra condizione (come problemi psicologici/familiari, sociologici/geografici, malattie psichiatriche, malattie infettive, esami fisici o risultati di laboratorio) che possono interferire con il trattamento pianificato, influenzare la compliance del soggetto o esporre il soggetto ad alto rischio di trattamento correlato complicazioni. Tali condizioni devono essere discusse con il soggetto prima dell'iscrizione alla sperimentazione.
13. Storia di gravi episodi allergici e/o edema di Quincke.
14. Pregresso trapianto allogenico di tessuto/organo solido, cellule staminali o trapianto di midollo osseo.
15. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di PRECIOUS-01.
16. Donne in gravidanza o in allattamento. Un test di gravidanza su siero deve essere eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova per la conferma in caso di potenziale fertile.