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Étude d'escalade de dose de nanoparticules immunomodulatrices (PRECIOUS-01)

9 avril 2024 mis à jour par: Radboud University Medical Center

Première étude de phase I d'escalade de dose chez l'homme évaluant l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire des nanoparticules immunomodulatrices

PRECIOUS-01 est un agent immunomodulateur composé de l'activateur invariant des cellules T tueuses naturelles (iNKT) threitolceramide-6 (ThrCer6, IMM60) et des peptides antigéniques cancer-testicules du carcinome épidermoïde de l'œsophage de New York (NY-ESO-1) encapsulés dans une nanoparticule de poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA).

PRECIOUS-01 est en cours de développement pour le traitement des patients atteints de cancers NY-ESO-1 positifs.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Dans le paysage thérapeutique en évolution rapide des tumeurs solides avancées, les approches immunothérapeutiques ont révolutionné les soins aux patients atteints de cancer. Malgré ces progrès, il existe un besoin non diminué pour le développement de nouvelles modalités de traitement immunothérapeutique capables d'orchestrer des réponses immunitaires anti-tumorales efficaces. Les chercheurs étudient une nouvelle classe de nanomédicaments immunomodulateurs : les nanoparticules de PLGA chargées d'un antigène tumoral et d'un agoniste des cellules iNKT.

Le PLGA est un polymère biodégradable avec une toxicité (systémique) minimale, approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) ainsi que par l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour être utilisé dans diverses plateformes de transport de médicaments. Les antigènes tumoraux et les molécules immunomodulatrices peuvent être co -encapsulé dans des nanoparticules à base de PLGA. Dans des études précliniques, ces nanoparticules à base de PLGA peuvent induire des réponses immunitaires anti-tumorales. Les chercheurs visent à explorer les nanoparticules à base de PLGA contenant l'antigène tumoral NY-ESO-1 et l'activateur cellulaire iNKT IMM60 pour leur capacité à induire des réponses antitumorales chez les patients cancéreux.

NY-ESO-1 est un antigène du cancer du testicule normalement exprimé dans les cellules germinales testiculaires et les trophoblastes du placenta. Cependant, NY-ESO-1 est également exprimé dans un large éventail de cancers avec une incidence élevée (environ 25 à 30 % de plusieurs cancers [avancés], tels que le mélanome [40 %], le poumon [2-32 %], la vessie [32-35 %] et cancer de l'ovaire [30 %]). NY-ESO-1 est capable de déclencher des réponses immunitaires. Les patients qui ont des tumeurs NY-ESO-1 positives ont des réponses immunitaires humorales et cellulaires spontanées ou induites par le vaccin contre cet antigène. Par conséquent, NY-ESO-1 est considéré comme un antigène tumoral approprié pour une évaluation clinique ultérieure. Des essais cliniques ont déjà démontré l'innocuité et la tolérabilité de la protéine et des peptides NY-ESO-1 chez les patients atteints d'un cancer avancé.

Afin de générer des réponses immunitaires dirigées par NY-ESO-1, la protéine NY-ESO-1 est absorbée par des cellules présentatrices d'antigène (APC) et transformée en petits fragments de protéines, des peptides. Des peptides particuliers peuvent se lier à des molécules HLA spécifiques au patient et, par la suite, ce complexe HLA-peptide est reconnu au niveau de la membrane cellulaire par le récepteur des lymphocytes T (TCR) des lymphocytes T. Une fois que le TCR se lie spécifiquement au complexe HLA-peptide, la cellule T devient stimulée et exerce sa fonction, c'est-à-dire la destruction des cellules tumorales par les cellules T CD8+. En 1, un aperçu des peptides connus pour se lier à certains allèles HLA et reconnus par les lymphocytes T, soit par les lymphocytes T CD4+, soit par les lymphocytes T CD8+, est présenté.

Les vaccins particulaires sont connus pour susciter de meilleures réponses immunitaires en raison d'une absorption plus élevée par les APC. L'encapsulation d'antigènes et d'adjuvants dans la même nanoparticule polymère peut améliorer les réponses des lymphocytes T. Dans des études antérieures, la protéine entière NY-ESO-1 a été encapsulée dans l'adjuvant ISCOMATRIX et s'est avérée induire des réponses spécifiques des lymphocytes T chez la majorité des patients. Les agonistes des cellules iNKT sont des adjuvants plus appropriés en raison de leur activité plus élevée à faibles doses et de l'activation des DC par les cellules iNKT. À cet égard, les chercheurs utiliseront des nanoparticules de PLGA chargées de l'antigène NY-ESO-1 et de l'agoniste cellulaire iNKT IMM60 comme système de co-administration.

Pour faciliter l'encapsulation de l'antigène NY-ESO-1, des peptides longs (85-111(peptide #2) et 117-143(peptide #3)) et courts (157-165(peptide #4)) seront incorporés dans des nanoparticules. En combinaison, les trois peptides dérivés de NY-ESO-1 sélectionnés sont présents dans 80 % des allèles HLA de classe I et de classe II de la population européenne. Des peptides similaires (79-116 et 118-143) ont été précédemment chargés sur des DC avec α-GalCer et administrés à des patients cancéreux lors d'un récent essai clinique. Les résultats de cet essai ont démontré une expansion des cellules iNKT, des réponses des lymphocytes T CD4+ contre le peptide 118-143 chez 7/8 patients et des réponses des lymphocytes T CD8+ contre le peptide 79-116 chez 3/8 patients (Gasser, Sharples et al. 2018 ). Ici, un peptide court supplémentaire (157-165) est inclus, qui est présenté par la molécule HLA-A2.1 très répandue. Par conséquent, des réponses plus élevées des lymphocytes T CD8 + contre cet épitope et une activation supérieure des cellules iNKT humaines par IMM60 sont attendues en raison de la co-encapsulation.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

15

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Pays-Bas, 6525 GA
        • Recrutement
        • Radboudumc
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Jolanda IM de Vries, Prof, PhD
        • Chercheur principal:
          • Petronella B Ottevanger, MD, PhD
        • Sous-enquêteur:
          • Jeroen HA Creemers, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Être âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé.
  2. Statut de performance (ECOG 0 ou 1).
  3. Espérance de vie estimée à au moins 6 mois.
  4. Tumeur solide avancée et/ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement avec une maladie progressive à l'inclusion, pour laquelle aucun traitement standard n'est disponible.
  5. Positivité NY-ESO-1 confirmée par IHC avant le dépistage (valeur seuil : 1 % de cellules positives) sur le tissu tumoral (d'archives), conformément aux directives du laboratoire local.
  6. Sujet avec une maladie évaluable selon RECIST v1.1.

  7. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate telle que définie par les valeurs de laboratoire effectuées dans les 14 jours suivant le début du traitement :

    1. Hémoglobine (Hb) ≥ 6 mmol/L ;
    2. Nombre absolu de lymphocytes (ALC) > 0,8 x 109/L ;
    3. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ;
    4. Numération plaquettaire > 100 x 109/L ;
    5. Niveau de créatinine dans la limite normale de l'établissement ;
    6. Bilirubine sérique < 25 μmol/L ;
    7. Déshydrogénase lactique sérique (LDH) ≤ Limite supérieure de la plage normale (LSN) ;
    8. Phosphatase alcaline (ALP), aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ LSN, sauf en cas de métastases hépatiques (auquel cas les taux doivent être < 3 LSN).
  8. Les toxicités antérieures liées au traitement doivent être résolues à un grade < 2 selon CTCAE v5.0, avec des exceptions pour l'alopécie.
  9. Tous les sujets en âge de procréer (définis comme < 2 ans après la dernière menstruation ou non chirurgicalement stériles) doivent avoir un test de grossesse très sensible négatif lors du dépistage (urine/sérum) et accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace selon l'essai clinique de l'UE Conseils du groupe de facilitation à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à au moins 120 jours après la dernière administration de PRECIOUS-01. Les partenaires des sujets en âge de procréer doivent également appliquer des méthodes contraceptives et il est recommandé de ne pas donner de sperme.
  10. Avant l'enregistrement, capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit conformément aux bonnes pratiques cliniques (GCP) du Conseil international d'harmonisation (ICH) et aux règles nationales / réglementations locales.
  11. Adéquation attendue du suivi.

Critère d'exclusion:

  1. Deuxième tumeur maligne au cours des 2 années précédentes, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité et d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau,
  2. Suspicion clinique ou preuve radiologique de métastases cérébrales actives. Les patients présentant des métastases cérébrales qui ont été traités précédemment et dont la stabilité a été prouvée (tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM] < 30 jours) et sans stéroïdes depuis > 3 mois sont autorisés.
  3. Sujets ayant subi des événements thromboemboliques au cours de l'année écoulée.
  4. Sujets sous tout autre traitement anticancéreux (agents cytotoxiques, biologiques ou expérimentaux), à moins qu'au moins 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte, 6 semaines pour la mitomycine-C ou les nitrosourées), se soient écoulées depuis la dernière dose avant la première administration de PRECIOUS-01. Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la radiothérapie palliative. Un traitement chronique avec des analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines non expérimentaux ou d'autres soins hormonaux ou de soutien est autorisé.
  5. Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement ou ayant subi une intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant le début du traitement (sauf pour le port-a-cath ou le cathéter central i.v. placement ou biopsie), ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement d'essai.
  6. L'utilisation concomitante d'un médicament oral ou i.v. médicaments immunosuppresseurs. Les stéroïdes inhalés, topiques ou intranasaux et les stéroïdes de remplacement des surrénales < 10 mg/jour (équivalent prednisone) sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune.
  7. Maladie infectieuse non contrôlée, c'est-à-dire test négatif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) et la syphilis (Treponema Pallidum Hemagglutination Assay [TPHA]).
  8. Maladie auto-immune (systémique) telle que, mais sans s'y limiter, la maladie intestinale inflammatoire, la sclérose en plaques et le lupus. Les sujets atteints de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie après thyroïdite auto-immune et d'affections cutanées (eczéma et psoriasis) ne sont pas exclus.
  9. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative (≤ 6 mois avant le jour 1 de l'essai) telle qu'accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT), angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade II de la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde, non contrôlé hypertension, arythmie cardiaque nécessitant des médicaments, résultats pathologiques pertinents de l'ECG ou hypertension non contrôlée (systolique > 150 mm Hg et/ou diastolique > 100 mm Hg).
  10. Affection(s) grave(s) (saignement et coagulation) pouvant interférer avec l'administration sûre de PRECIOUS-01.

  11. Paramètres de coagulation anormaux ou cliniquement significatifs à la discrétion de l'investigateur clinique, c'est-à-dire :

    1. Temps de prothrombine - Rapport international normalisé (PT-INR)
    2. Temps de thromboplastine partielle activée (APTT)
    3. Les sujets traités par anticoagulants sont exclus si les paramètres de coagulation sont en dehors des intervalles thérapeutiques tels que décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du traitement administré.
  12. Preuve de toute autre condition (telle que des problèmes psychologiques/familiaux, sociologiques/géographiques, une maladie psychiatrique, des maladies infectieuses, un examen physique ou des résultats de laboratoire) susceptible d'interférer avec le traitement prévu, d'affecter l'observance du sujet ou de placer le sujet à haut risque lié au traitement complications. Ces conditions doivent être discutées avec le sujet avant l'inscription à l'essai.
  13. Antécédents d'épisodes allergiques sévères et/ou d'œdème de Quincke.
  14. Antécédents de greffe allogénique de tissus/d'organes solides, de cellules souches ou de moelle osseuse.
  15. Hypersensibilité connue à l'un des composants de PRECIOUS-01.
  16. Femmes enceintes ou allaitantes. Un test de grossesse sérique doit être effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement d'essai pour confirmation en cas de potentiel de procréation.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: PRÉCIEUX-01
Les sujets éligibles recevront trois i.v. perfusions de PRECIOUS-01 à 3 semaines d'intervalle dans trois cohortes de recherche de dose (faible : 0,4 mg/kg, intermédiaire : 0,8 mg/kg et élevée : 1,6 mg/kg doses fixes). Les sujets seront surveillés pour la sécurité et l'apparition de toxicités limitant la dose (DLT). Une conception 3+3 est utilisée pour les étapes d'escalade de dose. Trois sujets seront inscrits séquentiellement par cohorte. Si la dose maximale tolérée (DMT) n'est pas atteinte dans les cohortes d'escalade de dose prévues, la RP2D sera basée sur la sécurité observée et l'activité immunomodulatrice en tant que paramètre pharmacodynamique soutenant la RP2D. La taille de l'échantillon est basée sur la détermination du MTD/RP2D. Afin de collecter suffisamment d'informations concernant les modifications des paramètres liés au système immunitaire en tant que lecture de la pharmacodynamique des particules, il est prévu d'étendre les deux cohortes de dosage les plus élevées à un total de six sujets ou d'étendre la cohorte de dosage la plus élevée à un total de neuf sujets, en fonction de la toxicité observée
Médicament: PRÉCIEUX-01
Les sujets seront inscrits dans l'une des trois cohortes de dosage (trois sujets par cohorte pour l'augmentation de dose prévue avec une extension prévue à un total de six sujets pour les deux cohortes de dosage les plus élevées pour l'évaluation des effets pharmacodynamiques de PRECIOUS-01 pour la détermination de le RP2D, si MTD n'est pas atteint).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Sécurité de PRECIOUS-01
Délai: De l'inscription jusqu'à 21 jours inclus après la dernière administration de PRECIOUS-01 (tous les EI). Les EI et EIG associés seront suivis jusqu'à 17 semaines après la fin du traitement.
L'incidence des événements indésirables (EI) apparus pendant le traitement selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 du National Cancer Institute signalant la gravité et la relation
De l'inscription jusqu'à 21 jours inclus après la dernière administration de PRECIOUS-01 (tous les EI). Les EI et EIG associés seront suivis jusqu'à 17 semaines après la fin du traitement.
Essai d'immunohistochimie multiplex pour mieux comprendre la composition des sous-ensembles de cellules immunitaires
Délai: Au départ et à la fin du cycle 3 (chaque cycle dure 21 jours)
Analyser la composition immunologique dans les biopsies tumorales à l'aide d'un test d'immunohistochimie (IHC) établi pour la détection des cellules positives CD3, CD8, FoxP3, CD45RO et CD20 ; ces résultats viendront étayer la décision sur le RP2D dans le cadre de l'essai prévu.
Au départ et à la fin du cycle 3 (chaque cycle dure 21 jours)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose recommandée de phase 2 (RP2D)
Délai: De l'inscription jusqu'à 21 jours inclus après la dernière administration de PRECIOUS-01. Les effets secondaires seront suivis jusqu'à 17 semaines après la fin du traitement.
Déterminer la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de PRECIOUS-01 pour un essai de phase II ultérieur.
De l'inscription jusqu'à 21 jours inclus après la dernière administration de PRECIOUS-01. Les effets secondaires seront suivis jusqu'à 17 semaines après la fin du traitement.
Réponses immunologiques dans le sang
Délai: Du début de l'étude jusqu'au verrouillage de la base de données, qui est estimé à 24 mois plus tard
L'occurrence et l'ampleur des réponses fonctionnelles des cellules iNKT et des cellules T seront étudiées. Les niveaux de cytokines sériques seront déterminés par un réseau de billes de cytokines. La spécificité des lymphocytes T sera testée par analyse multimère. Études de l'état d'activation et de la fonctionnalité des DC, des cellules iNKT et des cellules NK (réponses des cytokines) par cytométrie en flux. Le sang PAXgene sera prélevé avant et 24 heures après chaque administration d'IMP. Les niveaux d'ARNm pour les gènes liés à l'IFN seront déterminés par qPCR. Les anticorps anti-NY-ESO-1 seront étudiés.
Du début de l'étude jusqu'au verrouillage de la base de données, qui est estimé à 24 mois plus tard

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Meilleure réponse globale
Délai: Du début de l'étude jusqu'au verrouillage de la base de données, qui est estimé à 24 mois plus tard
Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. est utilisé pour évaluer la meilleure réponse globale.
Du début de l'étude jusqu'au verrouillage de la base de données, qui est estimé à 24 mois plus tard

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Radboud University Medical Center

Collaborateurs

CATO-SMS

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Petronella B. Ottevanger, MD, PhD, Radboud University Medical Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

11 janvier 2021

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juillet 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 décembre 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 février 2021

Première publication (Réel)

12 février 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 avril 2024

Dernière vérification

1 avril 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Autres numéros d'identification d'étude

  • NL 72876.091.20
  • 2017-002568-41 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Les données individuelles des participants seront répertoriées par mesure et point temporel.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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