Berubisiini aikuispotilailla, joilla on uusiutuva glioblastoma multiforme (WHO:n aste IV)

Potilaat ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he täyttävät kaikki seuraavat sisällyttämiskriteerit eivätkä mitään poissulkemiskriteereistä.

Sisällyttämiskriteerit

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää toimenpidettä, halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa ja tietoinen tämän tutkimuksen tutkittavasta luonteesta.
2. Vähintään 18-vuotias.

3. GBM-diagnoosi (WHO:n aste IV), jonka vahvistavat:

   1. Arkistoitu parafiiniin upotettu kudos (noin 10 värjäämätöntä objektilasia tai kasvainlohko) alkuperäisestä resektiosta kasvaindiagnoosin paikallista tarkastelua varten TAI
   2. Kasvainkudosmuoto, joka osoittaa diagnoosin glioblastooman alkuperäisestä resektiosta, jonka on suorittanut ja allekirjoittanut patologi ja/TAI
   3. Kasvainkudos uudelleenresektiosta, hoidettu kuten yllä (a TAI b)

4. Mitattavissa oleva sairaus vaaditaan dokumentoiduilla yksiselitteisillä todisteilla kasvaimen uusiutumisesta tai etenemisestä aikaisemman hoidon jälkeen, minkä vahvistavat seuraavat seikat:

   1. Toistuva GBM päätutkijan (PI) dokumentoimana. Jos kyseessä on äskettäinen välileikkaus, resektoidun kudoksen histopatologinen todentaminen uusiutuvaksi kasvaimeksi luo automaattisesti potilaan kelpoiseksi tutkimukseen.
   2. KPS:n lasku 10 yksiköllä vakailla tai kasvavilla kortikosteroidiannoksilla, kuten PI:n dokumentoi

   3. Kohteen magneettikuvaus täyttää vähintään kaksi seuraavista kolmesta kriteeristä keskitetyn arvioinnin perusteella:

      1. Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen: vaurio on ≥10 mm molemmissa maksimi kohtisuorassa halkaisijassa
      2. Todisteet yksiselitteisestä kasvaimen uusiutumisesta tai etenemisestä aikaisemman hoidon jälkeen määritettynä 10 %:n kasvuna kontrastia lisäävien leesioiden kohtisuorassa olevien halkaisijoiden tulojen summassa
      3. Perlesionaalisen turvotuksen huomattava lisääntyminen, kuten T2/FLAIR-kuvissa näkyy.
5. Kaikki kontrastia lisäävät sairaudet sijaitsevat supratentoriaalisesti
6. O[6]-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasin (MGMT) metylaatiotilan on oltava saatavilla tai se on voitava määrittää olemassa olevasta kasvainkudoksesta; rutiininomaisesti käytettyjen MGMT-metylaatiotestien menetelmien tulokset (esim. metylaatiospesifinen polymeraasiketjureaktio [MSPCR] tai kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio [PCR]) ovat hyväksyttäviä.
7. Enintään yksi aikaisempi hoitolinja (esim. leikkaus, jota seuraa sädehoito ja samanaikainen kemoterapia, jota seuraa adjuvanttikemoterapia, pidetään yhtenä hoitolinjana). Toinen erotusleikkaus ensimmäisen linjan hoidon aikana on hyväksyttävä.

8. Kaiken aikaisemman hoidon toksisuudesta/sivuvaikutuksista toipuminen asteeseen 1 tai sitä pienempään, tutkijan harkinnan mukaan, paitsi hiustenlähtö; seuraavat aikavälit edellisistä hoidoista ovat kelvollisia:

   1. 12 viikkoa säteilyn päättymisestä (vähentämään pseudoprogression riskiä), ellei etenemistä ole vahvistettu biopsialla
   2. 4 viikkoa edellisen kemoterapian päättymisestä tai 6 viikkoa nitrosoureahoidon päättymisen jälkeen
   3. 4 viikkoa suuresta leikkauksesta (maksimaalinen leikkausleikkaus, joko kokonaisresektio tai osittainen resektio) tai merkittävästä traumaattisesta vammasta, ja kaikkien leikkausviillojen tai haavan on oltava täysin parantuneet
9. Vakaa tai laskeva kortikosteroidiannos (tai ei mitään) aivoturvotuksen hoitoon vähintään 5 päivää ennen lähtötilanteen magneettikuvausta ja tutkimukseen osallistumista PI:n vahvistamana.
10. Immunosuppressiivisia hoitoja ovat sallittuja, kuten paikallisten, inhaloitavien, oftalmisten tai nivelensisäisten glukokortikoidien käyttö tai fysiologisten glukokortikoidien korvausannosten käyttö.

11. Oikeus kemoterapiaan riittävän luuytimen toiminnan ja elinten toiminnan perusteella 2 viikon kuluessa tutkimushoidosta seuraavien laboratorioohjeiden mukaisesti tutkijan harkinnan mukaan:

    1. Hematopoieettinen toiminta: valkosolujen kokonaismäärä (WBC) ≥3000/mm³, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm³, verihiutaleiden määrä ≥75000/mm³, hemoglobiini ≥10 g/dl
    2. Maksan toiminta: bilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN) (pois lukien Gilbertsin oireyhtymä, jossa bilirubiinin on oltava ≤4 × ULN); aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) <3 × ULN ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN
    3. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai potilailla, joiden kreatiniinitaso ylittää ULN:n tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2, laskettuna Cockcroft Gaultin kaavalla
    4. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää alkaen vähintään 28 päivää ennen hoidon aloittamista ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Tutkimuspotilaiden ja heidän hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten seksikumppaneiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta vähintään 3,5 kuukauden (vähintään 104 päivän) kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

    1. Hedelmällisessä iässä oleva nainen määritellään naiseksi, jota ei ole pysyvästi steriloitu tai joka on postmenopausaalisessa iässä. Postmenopausaalilla tarkoitetaan 12 kuukautta ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.
    2. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti.
    3. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään menetelmäksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten implantit, ruiskeet, yhdistelmäehkäisyvalmisteet, jotkin kohdunsisäiset laitteet (IUD) , seksuaalisesta pidättymisestä tai vasektomoidusta kumppanista. Hormonaalista ehkäisymenetelmää käyttävien potilaiden osalta tulee huomioida tiedot kaikista potilaalle annettavista lääkkeistä ja niiden mahdollisesta vaikutuksesta ehkäisyvälineeseen.
13. Potilaiden, joilla on aiemmin pahanlaatuisia kasvaimia, on oltava taudista 5 vuoden ajan. Kuitenkin parantavasti hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan, rintojen tai virtsarakon in situ -syöpä; tai seulonnan aikana parantavasti hoidettu eturauhassyöpä on sallittu.

Poissulkemiskriteerit

1. Ei pysty tai ei halua noudattaa pöytäkirjan sääntöjä.
2. Mikä tahansa ylimääräinen samanaikainen sädehoito tai kemoterapia (mukaan lukien mutta ei rajoittuen temotsolomidi [TMZ]) toistuvaan tai etenevään GBM:ään ensilinjan hoidon jälkeen.
3. Aiempi hoito bevasitsumabilla.
4. IDH-mutaation esiintyminen ennen ilmoittautumista
5. Seulonta-MRI, joka osoittaa massavaikutuksen, joka määritellään kammiojärjestelmän merkittäväksi puristukseksi ja/tai keskiviivan siirtymäksi (≥10 mm) keskus-MRI-tarkastelun perusteella.
6. Mikä tahansa tila (lääketieteellinen, sosiaalinen, psykologinen), joka estäisi riittävän tiedottamisen ja seurannan, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kliinisesti merkitykselliset psykiatriset häiriöt, oikeudellinen työkyvyttömyys, dementia tai muuttunut henkinen tila.
7. Huonosti hallittujen kohtausten esiintyminen, jotka määritellään yleisestä hoidosta (SOC) huolimatta tai jotka vaativat sairaalahoitoa.
8. Laaja tai paikallinen leptomeningeaalinen sairaus, jonka mitat ovat ≥10 mm x ≥10 mm.
9. Aikaisempi kumulatiivinen antrasykliiniannos yli 550 mg/m2.

10. Sydänsairaus:

    1. LVEF <50 %
    2. Epästabiili angina
    3. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen 3 tai 4
    4. Potilaat, joiden lähtötilanteen QT/QTc-aika on > 480 ms, joilla on muita torsades de pointes (TdP) -riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa) ja jotka käyttävät samanaikaisesti QT/QTc-aikaa merkittävästi pidentäviä lääkkeitä intervalli
    5. Anamneesissa sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
11. Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine [BP] > 150 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg).
12. Tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti C -virukselle (HCV), ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), koronavirustaudille 2019 (COVID-19) tai mille tahansa muulle akuutille virus-, bakteeri- tai sieni-infektiolle (testaus) ei vaadita, paitsi jos kyseessä on oireinen tai epäilty sairaus).
13. Muut hallitsemattomat sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, diabetes mellitus tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, joita ei ole saatu hyvin hallintaan lääkinnällisillä toimenpiteillä viimeisten 3 kuukauden aikana, eivät ole tukikelpoisia, ellei sponsori ole hyväksynyt niitä.

WPD varaa oikeuden evätä potilaiden rekisteröinnin mahdollisten turvallisuusongelmien tai tekijöiden perusteella, jotka voivat sekoittaa tutkimustuloksia.

Huomautus: Tutkijan (PI tai nimetty) kaikkien seulonnan arviointitulosten tarkastus vaaditaan kelpoisuuden määrittämiseksi ennen berubisiinin antamista.