Berubicin hos voksne patienter med recidiverende glioblastoma multiforme (WHO grad IV)

Patienter vil være kvalificerede til undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende inklusionskriterier og ingen af ​​eksklusionskriterierne.

Inklusionskriterier

1. Skriftligt informeret samtykke forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure og villig og i stand til at overholde protokollen og opmærksom på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse.
2. Mindst 18 år.

3. En diagnose af GBM (WHO Grade IV) bekræftet af:

   1. Arkiveret paraffin-indlejret væv (ca. 10 ufarvede objektglas eller en tumorblok) fra initial resektion til lokal gennemgang af tumordiagnose ELLER
   2. En tumorvævsform, der indikerer diagnose fra initial resektion af glioblastom, afsluttet og underskrevet af en patolog og/eller
   3. Tumorvæv fra re-resektion, behandlet som ovenfor (a ELLER b)

4. Målbar sygdom er påkrævet med dokumenteret utvetydigt bevis for tumortilbagefald eller -progression efter forudgående behandling, bekræftet af følgende:

   1. Tilbagevendende GBM som dokumenteret af principal investigator (PI). I tilfælde af nylig midlertidig debulking-operation kvalificerer den histopatologiske verifikation af det resekerede væv som recidiverende tumor automatisk patienten som kvalificeret til forsøget.
   2. KPS-reduktion på 10 enheder under stabile eller stigende doser af kortikosteroider som dokumenteret af PI

   3. Emnet MR opfylder mindst to af følgende tre kriterier som bestemt ved central gennemgang:

      1. Tilstedeværelse af målbar sygdom: læsionen er ≥10 mm i begge maksimale vinkelrette diametre
      2. Evidens for utvetydigt tumortilbagefald eller -progression efter forudgående terapi som bestemt ved en 10 % stigning i summen af ​​produkterne af vinkelrette diametre af de kontrastforstærkende læsioner
      3. Væsentlig stigning i det perilesionelle ødem som vist på T2/FLAIR-billeder.
5. Al kontrastforstærkende sygdom er lokaliseret supratentorielt
6. O[6]-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT)-methyleringsstatus skal være tilgængelig eller kunne bestemmes ud fra eksisterende tumorvæv; resultater af rutinemæssigt anvendte metoder til MGMT-methyleringstestning (f.eks. methyleringsspecifik polymerasekædereaktion [MSPCR] eller kvantitativ polymerasekædereaktion [PCR]) er acceptable.
7. Ikke mere end 1 tidligere behandlingslinje (f.eks. operation efterfulgt af stråling med samtidig kemoterapi efterfulgt af adjuverende kemoterapi betragtes som 1 behandlingslinje). En anden debulking-operation under førstelinjebehandlingen er acceptabel.

8. Genopretning fra toksicitet/bivirkninger af al tidligere behandling til grad 1 eller mindre, underlagt investigatorens skøn, undtagen alopeci; følgende tidsintervaller fra tidligere behandlinger er nødvendige for at være berettiget:

   1. 12 uger fra afslutningen af ​​strålingen (for at reducere risikoen for pseudoprogression), medmindre progression er bekræftet ved biopsi
   2. 4 uger fra afslutningen af ​​enhver tidligere kemoterapi eller 6 uger efter afslutningen af ​​behandlingen med nitrosourea
   3. 4 uger fra enhver større operation (maksimal debulking-kirurgi, enten total resektion eller delvis resektion) eller betydelig traumatisk skade, og alle operationssnit eller sår skal være fuldstændig helet
9. En stabil eller faldende dosis af kortikosteroider (eller ingen) for hjerneødem i mindst 5 dage før baseline MR og tilmelding til undersøgelsen som bekræftet af PI.
10. Tilladte immunsuppressive terapier omfatter brugen af ​​topiske, inhalations-, oftalmiske eller intraartikulære glukokortikoider eller brugen af ​​fysiologiske erstatningsdoser af glukokortikoider.

11. Berettiget til kemoterapi baseret på tilstrækkelig knoglemarvsfunktion og organfunktion inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandling som defineret af følgende laboratorieretningslinjer, underlagt investigatorens skøn:

    1. Hæmatopoietisk funktion: totalt antal hvide blodlegemer (WBC) ≥3000/mm³, absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm³, blodpladetal ≥75.000/mm³, hæmoglobin ≥10 g/dL
    2. Leverfunktion: bilirubin ≤1,5 ​​× den øvre normalgrænse (ULN) (eksklusive Gilberts syndrom, for hvilket bilirubin skal være ≤4 × ULN); aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <3 × ULN og alkalisk phosphatase ≤2,5 × ULN
    3. Nyrefunktion: serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller til patienter med kreatininniveauer over ULN eller estimeret kreatininclearance på ≥60 ml/min/1,73 m2, beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-formlen
    4. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

12. Kvinder i den fødedygtige alder skal indvillige i at praktisere en yderst effektiv præventionsmetode, begyndende mindst 28 dage før behandlingsstart indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige undersøgelsespatienter og deres kvindelige seksuelle partnere i den fødedygtige alder skal indvillige i at anvende en yderst effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for informeret samtykke indtil mindst 3,5 måneder (ikke mindre end 104 dage) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    1. En kvinde i den fødedygtige alder defineres som en kvinde, der ikke er permanent steriliseret eller postmenopausal. Postmenopausal er defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag.
    2. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest.
    3. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den bruges konsekvent og korrekt, såsom implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger (IUD'er) , seksuel afholdenhed eller vasektomiseret partner. For patienter, der anvender en hormonel præventionsmetode, bør information om al medicin, der administreres til patienten, og deres potentielle effekt på præventionsmidlet behandles.
13. Patienter med tidligere maligniteter skal være sygdomsfrie i ≥5 år. Imidlertid kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren; eller prostatacancer behandlet kurativt på screeningstidspunktet er tilladt.

Eksklusionskriterier

1. Ude af stand til eller ikke villig til at overholde protokolbestemmelserne.
2. Enhver yderligere samtidig strålebehandling eller kemoterapi (herunder, men ikke begrænset til, temozolomid [TMZ]) for recidiverende eller progressiv GBM efter en førstelinjebehandling.
3. Tidligere behandling med bevacizumab.
4. Tilstedeværelsen af ​​IDH-mutation før tilmelding
5. Screening MR, der viser en masseeffekt defineret som signifikant kompression af det ventrikulære system og/eller en midterlinjeforskydning (≥10 mm) som bestemt ved central MR-gennemgang.
6. Enhver tilstand (medicinsk, social, psykologisk), der ville forhindre tilstrækkelig information og opfølgning, herunder, men ikke begrænset til, klinisk relevante psykiatriske lidelser, juridisk inhabilitet, demens eller ændret mental status.
7. Tilstedeværelse af dårligt kontrollerede anfald, defineret som forekommende på trods af standardbehandling (SOC) eller kræver hospitalsindlæggelse.
8. Udbredt eller fokal leptomeningeal sygdom, der måler ≥10 mm gange ≥10 mm.
9. Tidligere antracyklin kumulativ dosis mere end 550 mg/m2.

10. Hjerte sygdom:

    1. LVEF <50 %
    2. Ustabil angina
    3. Kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) klassificering på 3 eller 4
    4. Patienter med baseline QT/QTc-interval >480 msek, en historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (TdP) (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom) og samtidig brug af medicin, der forlænger QT/QTc signifikant. interval
    5. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter tilmelding.
11. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg).
12. Kendt for at være positiv for hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV), human immundefektvirus (HIV), coronavirus disease-2019 (COVID-19) eller enhver anden akut viral, bakteriel eller svampeinfektion (testning) ikke påkrævet, medmindre symptomatisk eller mistanke om sygdom).
13. Alle andre ukontrollerede interkurrente medicinske tilstande, inklusive men ikke begrænset til diabetes mellitus eller kronisk obstruktiv lungesygdom, som ikke er blevet kontrolleret godt af medicinsk behandling i løbet af de foregående 3 måneder, er ikke kvalificerede, medmindre de er godkendt af sponsoren.

WPD forbeholder sig retten til at nægte enhver patienttilmelding baseret på eventuelle potentielle sikkerhedsproblemer eller faktorer, der kan forvirre undersøgelsesresultaterne.

Bemærk: Investigator (PI eller udpeget) gennemgang af alle screeningsvurderingsresultater er påkrævet for at bestemme egnethed før Berubicin administration.