Берубицин у взрослых пациентов с рецидивирующей мультиформной глиобластомой (IV степень ВОЗ)

Пациенты будут иметь право на участие в исследовании, если они соответствуют всем следующим критериям включения и ни одному из критериев исключения.

Критерии включения

1. Письменное информированное согласие до любой процедуры, связанной с исследованием, желание и возможность соблюдать протокол и осведомленность о исследовательском характере этого исследования.
2. Не моложе 18 лет.

3. Диагноз ГБМ (класс IV по ВОЗ), подтвержденный:

   1. Заархивированные ткани, залитые парафином (примерно 10 неокрашенных предметных стекол или опухолевой блок) после первоначальной резекции для местного обзора диагноза опухоли ИЛИ
   2. Форма опухолевой ткани, указывающая диагноз первоначальной резекции глиобластомы, выполненная и подписанная патологоанатомом и/ИЛИ
   3. Опухолевая ткань после повторной резекции, лечение, как описано выше (а или б)

4. Требуется измеримое заболевание с задокументированными однозначными доказательствами рецидива или прогрессирования опухоли после предшествующей терапии, что подтверждается следующим:

   1. Рецидивирующая ГБМ, задокументированная главным исследователем (PI). В случае недавней промежуточной операции по удалению опухоли гистопатологическая верификация резецированной ткани как рецидива опухоли автоматически квалифицирует пациента как подходящего для исследования.
   2. Снижение KPS на 10 единиц при стабильной или увеличивающейся дозе кортикостероидов, как задокументировано PI

   3. Субъект МРТ соответствует как минимум двум из следующих трех критериев, определенных центральной проверкой:

      1. Наличие измеримого заболевания: поражение ≥10 мм в обоих максимальных перпендикулярных диаметрах
      2. Доказательства однозначного рецидива или прогрессирования опухоли после предшествующей терапии, что определяется увеличением на 10% суммы произведений перпендикулярных диаметров очагов с усилением контраста.
      3. Значительное увеличение отека вокруг очага поражения, как показано на изображениях T2/FLAIR.
5. Все заболевания, усиливающие контраст, локализуются супратенториально.
6. Статус метилирования O[6] метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) должен быть доступен или может быть определен из существующей опухолевой ткани; результаты рутинно используемых методов тестирования метилирования MGMT (например, специфическая для метилирования полимеразная цепная реакция [MSPCR] или количественная полимеразная цепная реакция [PCR]) являются приемлемыми.
7. Не более 1 предшествующей линии лечения (например, хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией с сопутствующей химиотерапией с последующей адъювантной химиотерапией считается 1 линией лечения). Допускается повторная операция по уменьшению объема во время лечения первой линии.

8. Восстановление от токсичности/побочных эффектов всей предшествующей терапии до степени 1 или ниже по усмотрению исследователя, за исключением алопеции; следующие временные интервалы от предыдущих процедур необходимы, чтобы иметь право:

   1. 12 недель после завершения лучевой терапии (для снижения риска псевдопрогрессирования), если прогрессирование не подтверждено биопсией
   2. 4 недели после окончания любой предшествующей химиотерапии или 6 недель после окончания лечения нитрозомочевиной
   3. 4 недели после любой серьезной операции (операция по максимальному уменьшению объема, массивная тотальная резекция или частичная резекция) или серьезного травматического повреждения, а любые хирургические разрезы или раны должны быть полностью заживлены.
9. Стабильная или снижающаяся доза кортикостероидов (или отсутствие) при отеке головного мозга в течение как минимум 5 дней до исходного МРТ и включения в исследование, что подтверждается PI.
10. Разрешенная иммунодепрессивная терапия включает использование местных, ингаляционных, офтальмологических или внутрисуставных глюкокортикоидов или использование физиологических заместительных доз глюкокортикоидов.

11. Право на химиотерапию на основании адекватной функции костного мозга и функции органов в течение 2 недель после исследуемого лечения, как это определено следующими лабораторными рекомендациями, по усмотрению исследователя:

    1. Кроветворная функция: общее количество лейкоцитов (WBC) ≥3000/мм³, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1500/мм³, количество тромбоцитов ≥75 000/мм³, гемоглобин ≥10 г/дл
    2. Функция печени: билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) (исключая синдром Жильбера, при котором билирубин должен быть ≤4 × ВГН); аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <3 × ВГН и щелочная фосфатаза ≤2,5 × ВГН
    3. Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или для пациентов с уровнем креатинина выше ВГН, или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2, рассчитано по формуле Кокрофт-Голта
    4. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН.

12. Женщины детородного возраста должны дать согласие на применение высокоэффективного метода контрацепции, начиная не менее чем за 28 дней до начала лечения и не позднее, чем через 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчины-пациенты исследования и их половые партнеры детородного возраста должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции, начиная с момента получения информированного согласия и до не менее 3,5 месяцев (не менее 104 дней) после приема последней дозы исследуемого препарата.

    1. Женщина детородного возраста определяется как женщина, которая не подвергается постоянной стерилизации или не находится в постменопаузе. Постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.
    2. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче.
    3. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании, например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали (ВМС). , половое воздержание или вазэктомия партнера. Для пациентов, использующих метод гормональной контрацепции, необходимо предоставить информацию обо всех лекарствах, которые вводят пациенту, и их потенциальном влиянии на противозачаточное средство.
13. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение ≥5 лет. Тем не менее, радикально леченная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи или карцинома in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря; или рак предстательной железы, пролеченный во время скрининга.

Критерий исключения

1. Неспособность или нежелание соблюдать правила протокола.
2. Любая дополнительная одновременная лучевая терапия или химиотерапия (включая, помимо прочего, темозоломид [ТМЗ]) для рецидивирующей или прогрессирующей ГБМ после лечения первой линии.
3. Предварительное лечение бевацизумабом.
4. Наличие мутации IDH до регистрации
5. Скрининговая МРТ, показывающая масс-эффект, определяемый как значительное сдавление желудочковой системы и/или смещение срединной линии (≥10 мм), как определено при обзоре центральной МРТ.
6. Любое состояние (медицинское, социальное, психологическое), препятствующее адекватной информации и последующему наблюдению, включая, помимо прочего, клинически значимые психические расстройства, недееспособность, слабоумие или измененное психическое состояние.
7. Наличие плохо контролируемых приступов, определяемых как возникающие, несмотря на стандартную помощь (SOC), или требующие госпитализации.
8. Распространенное или очаговое лептоменингеальное заболевание размером ≥10 мм на ≥10 мм.
9. Предшествующая кумулятивная доза антрациклина более 550 мг/м2.

10. Сердечное заболевание:

    1. ФВ ЛЖ <50%
    2. Нестабильная стенокардия
    3. Застойная сердечная недостаточность с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) 3 или 4
    4. Пациенты с исходным интервалом QT/QTc >480 мсек, наличием в анамнезе дополнительных факторов риска развития пируэтной тахикардии (TdP) (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) и принимающих сопутствующие препараты, значительно удлиняющие интервал QT/QTc интервал
    5. История инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после регистрации.
11. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [АД] > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.).
12. Заведомо положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), вирус гепатита С (ВГС), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), коронавирусную болезнь-2019 (COVID-19) или любую другую острую вирусную, бактериальную или грибковую инфекцию (тестирование не требуется, если нет симптомов или подозрений на заболевание).
13. Любые другие неконтролируемые интеркуррентные медицинские состояния, включая, помимо прочего, сахарный диабет или хроническую обструктивную болезнь легких, которые не контролировались надлежащим образом медицинскими работниками в течение предшествующих 3 месяцев, не имеют права на участие, если только они не одобрены спонсором.

WPD оставляет за собой право отказать любому пациенту в регистрации на основании любых потенциальных проблем безопасности или факторов, которые могут исказить результаты исследования.

Примечание. Исследователь (PI или назначенное лицо) должен просмотреть все результаты оценки скрининга, чтобы определить соответствие требованиям до введения берубицина.