Berrubicina em pacientes adultos com glioblastoma multiforme recorrente (grau IV da OMS)

Os pacientes serão elegíveis para o estudo se atenderem a todos os critérios de inclusão a seguir e a nenhum dos critérios de exclusão.

Critério de inclusão

1. Consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo, disposto e capaz de cumprir o protocolo e ciente da natureza investigativa deste estudo.
2. Pelo menos 18 anos de idade.

3. Um diagnóstico de GBM (OMS Grau IV) confirmado por:

   1. Tecido embebido em parafina arquivado (aproximadamente 10 lâminas não coradas ou um bloco de tumor) da ressecção inicial para revisão local do diagnóstico do tumor OU
   2. Um formulário de tecido tumoral indicando o diagnóstico da ressecção inicial do glioblastoma preenchido e assinado por um patologista e/OU
   3. Tecido tumoral de nova ressecção, tratado como acima (a OU b)

4. Doença mensurável é necessária com evidência inequívoca documentada de recorrência ou progressão do tumor após terapia anterior, confirmada pelo seguinte:

   1. GBM recorrente conforme documentado pelo investigador principal (PI). No caso de cirurgia de redução de volume intermediária recente, a verificação histopatológica do tecido ressecado como tumor recorrente qualifica automaticamente o paciente como elegível para o estudo.
   2. Redução de KPS de 10 unidades enquanto em doses estáveis ​​ou crescentes de corticosteróides, conforme documentado pelo IP

   3. A ressonância magnética do sujeito atende a pelo menos dois dos três critérios a seguir, conforme determinado pela revisão central:

      1. Presença de doença mensurável: a lesão é ≥10 mm em ambos os diâmetros perpendiculares máximos
      2. Evidência de recorrência ou progressão inequívoca do tumor após terapia anterior, conforme determinado por um aumento de 10% na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares das lesões realçadas pelo contraste
      3. Aumento substancial do edema perilesional mostrado nas imagens T2/FLAIR.
5. Todas as doenças que realçam o contraste estão localizadas supratentorialmente
6. O estado de metilação da O[6] metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) deve estar disponível ou pode ser determinado a partir do tecido tumoral existente; os resultados dos métodos usados ​​rotineiramente para testes de metilação de MGMT (por exemplo, reação em cadeia da polimerase específica de metilação [MSPCR] ou reação em cadeia da polimerase quantitativa [PCR]) são aceitáveis.
7. Não mais do que 1 linha de tratamento anterior (por exemplo, cirurgia seguida de radioterapia com quimioterapia concomitante, seguida de quimioterapia adjuvante é considerada como 1 linha de tratamento). Uma segunda cirurgia de citorredução durante o tratamento de primeira linha é aceitável.

8. Recuperação da toxicidade/efeitos colaterais de todas as terapias anteriores até Grau 1 ou inferior, a critério do investigador, exceto para alopecia; os seguintes intervalos de tempo de tratamentos anteriores são necessários para serem elegíveis:

   1. 12 semanas após a conclusão da radiação (para reduzir o risco de pseudoprogressão), a menos que a progressão seja confirmada por biópsia
   2. 4 semanas após o término de qualquer quimioterapia anterior ou 6 semanas após o término do tratamento com nitrosouréias
   3. 4 semanas a partir de qualquer cirurgia importante (cirurgia de citorredução máxima, ressecção total grosseira ou ressecção parcial) ou lesão traumática significativa, e quaisquer incisões ou feridas cirúrgicas devem estar completamente cicatrizadas
9. Uma dose estável ou decrescente de corticosteróides (ou nenhuma) para edema cerebral por pelo menos 5 dias antes da ressonância magnética basal e inscrição no estudo conforme confirmado pelo PI.
10. As terapias imunossupressoras permitidas incluem o uso de glicocorticoides tópicos, inalatórios, oftálmicos ou intra-articulares, ou o uso de doses fisiológicas de reposição de glicocorticoides.

11. Elegível para quimioterapia com base na função adequada da medula óssea e função do órgão dentro de 2 semanas após o tratamento do estudo, conforme definido pelas seguintes diretrizes laboratoriais, sujeito ao critério do investigador:

    1. Função hematopoiética: contagem total de glóbulos brancos (WBC) ≥3000/mm³, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm³, contagem de plaquetas ≥75.000/mm³, hemoglobina ≥10 g/dL
    2. Função hepática: bilirrubina ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN) (excluindo a Síndrome de Gilberts, para a qual a bilirrubina deve ser ≤4 × LSN); aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <3 × LSN e fosfatase alcalina ≤2,5 × LSN
    3. Função renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou para pacientes com níveis de creatinina acima do LSN, ou depuração de creatinina estimada de ≥60 mL/min/1,73 m2, calculado usando a fórmula de Cockcroft Gault
    4. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN.

12. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em praticar um método contraceptivo altamente eficaz, começando pelo menos 28 dias antes do início do tratamento até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os pacientes masculinos do estudo e suas parceiras sexuais com potencial para engravidar devem concordar em praticar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento do consentimento informado até pelo menos 3,5 meses (não menos que 104 dias) após a última dose do medicamento do estudo.

    1. Uma mulher com potencial para engravidar é definida como uma mulher que não é permanentemente esterilizada ou pós-menopáusica. A pós-menopausa é definida como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa.
    2. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina.
    3. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intra-uterinos (DIUs) , abstinência sexual ou parceiro vasectomizado. Para pacientes que usam um método contraceptivo hormonal, informações sobre todos os medicamentos sendo administrados ao paciente e seu efeito potencial sobre o contraceptivo devem ser abordadas.
13. Pacientes com malignidades prévias devem estar livres de doença por ≥5 anos. No entanto, carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga; ou câncer de próstata tratado curativamente no momento da triagem é permitido.

Critério de exclusão

1. Incapaz ou não disposto a cumprir os regulamentos do protocolo.
2. Qualquer radioterapia ou quimioterapia concomitante adicional (incluindo, entre outros, temozolomida [TMZ]) para GBM recorrente ou progressivo após um tratamento de primeira linha.
3. Tratamento prévio com bevacizumabe.
4. A presença de mutação IDH antes da inscrição
5. MRI de triagem mostrando um efeito de massa definido como compressão significativa do sistema ventricular e/ou um desvio da linha média (≥10 mm) conforme determinado pela revisão de MRI central.
6. Qualquer condição (médica, social, psicológica) que impeça informações e acompanhamento adequados, incluindo, entre outros, distúrbios psiquiátricos clinicamente relevantes, incapacidade legal, demência ou estado mental alterado.
7. Presença de convulsões mal controladas, definidas como ocorrendo apesar do padrão de atendimento (SOC) ou requerendo hospitalização.
8. Doença leptomeníngea generalizada ou focal medindo ≥10mm por ≥10mm.
9. Dose cumulativa anterior de antraciclina superior a 550 mg/m2.

10. Doença cardíaca:

    1. FEVE <50%
    2. angina instável
    3. Insuficiência cardíaca congestiva com classificação 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA)
    4. Pacientes com intervalo QT/QTc basal > 480 ms, história de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (TdP) (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo) e uso concomitante de medicamentos que prolongam significativamente o QT/QTc intervalo
    5. História de infarto do miocárdio dentro de 12 meses após a inscrição.
11. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] >150 mmHg e/ou PA diastólica >100 mmHg).
12. Conhecido como positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV), doença de coronavírus-2019 (COVID-19) ou qualquer outra infecção aguda viral, bacteriana ou fúngica (teste não é necessário, a menos que haja doença sintomática ou suspeita).
13. Quaisquer outras condições médicas intercorrentes não controladas, incluindo, entre outras, diabetes mellitus ou doença pulmonar obstrutiva crônica que não tenham sido bem controladas pelo gerenciamento médico nos últimos 3 meses são inelegíveis, a menos que aprovados pelo patrocinador.

O WPD reserva-se o direito de negar a inscrição de qualquer paciente com base em possíveis preocupações de segurança ou fatores que possam confundir os resultados do estudo.

Nota: A revisão do investigador (PI ou pessoa designada) de todos os resultados da avaliação de triagem é necessária para determinar a elegibilidade antes da administração de Berrubicina.