Berubicina en pacientes adultos con glioblastoma multiforme recidivante (grado IV de la OMS)

Los pacientes serán elegibles para el estudio si cumplen con todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.

Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, y dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo y consciente de la naturaleza de investigación de este estudio.
2. Al menos 18 años de edad.

3. Un diagnóstico de GBM (grado IV de la OMS) confirmado por:

   1. Tejido embebido en parafina archivado (aproximadamente 10 portaobjetos sin teñir o un bloque tumoral) de la resección inicial para la revisión local del diagnóstico del tumor O
   2. Un formulario de tejido tumoral que indique el diagnóstico de la resección inicial de glioblastoma completado y firmado por un patólogo y/O
   3. Tejido tumoral de nueva resección, manejado como se indicó anteriormente (a O b)

4. Se requiere enfermedad medible con evidencia inequívoca documentada de recurrencia o progresión del tumor después de una terapia previa, confirmada por lo siguiente:

   1. GBM recurrente según lo documentado por el investigador principal (PI). En caso de cirugía de citorreducción provisional reciente, la verificación histopatológica del tejido resecado como tumor recurrente automáticamente califica al paciente como elegible para el ensayo.
   2. Reducción de KPS de 10 unidades mientras se reciben dosis estables o crecientes de corticosteroides según lo documentado por el PI

   3. La resonancia magnética del sujeto cumple al menos dos de los siguientes tres criterios según lo determinado por la revisión central:

      1. Presencia de enfermedad medible: la lesión es ≥10 mm en ambos diámetros perpendiculares máximos
      2. Evidencia inequívoca de recurrencia o progresión del tumor después de una terapia previa determinada por un aumento del 10 % en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones realzadas con contraste
      3. Aumento sustancial del edema perilesional como se muestra en las imágenes T2/FLAIR.
5. Toda enfermedad realzada con contraste se localiza supratentorialmente
6. El estado de metilación de la O[6] metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT) debe estar disponible o debe poder determinarse a partir del tejido tumoral existente; los resultados de los métodos utilizados de forma rutinaria para las pruebas de metilación de MGMT (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación [MSPCR] o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa [PCR]) son aceptables.
7. No más de 1 línea previa de tratamiento (p. ej., cirugía seguida de radiación con quimioterapia concomitante, seguida de quimioterapia adyuvante se considera como 1 línea de tratamiento). Es aceptable una segunda cirugía de reducción de volumen durante el tratamiento de primera línea.

8. Recuperación de la toxicidad/efectos secundarios de todas las terapias previas a Grado 1 o menos, sujeto a la discreción del investigador, excepto para la alopecia; Se requieren los siguientes intervalos de tiempo de tratamientos anteriores para ser elegible:

   1. 12 semanas desde la finalización de la radiación (para reducir el riesgo de pseudoprogresión), a menos que la progresión se confirme mediante biopsia
   2. 4 semanas desde el final de cualquier quimioterapia anterior o 6 semanas después del final del tratamiento con nitrosoureas
   3. 4 semanas desde cualquier cirugía mayor (cirugía de reducción máxima, ya sea resección total macroscópica o resección parcial) o lesión traumática significativa, y cualquier incisión o herida quirúrgica debe estar completamente cicatrizada
9. Una dosis estable o decreciente de corticosteroides (o ninguno) para el edema cerebral durante al menos 5 días antes de la resonancia magnética inicial y la inscripción en el estudio según lo confirme el IP.
10. Las terapias inmunosupresoras permitidas incluyen el uso de glucocorticoides tópicos, inhalados, oftálmicos o intraarticulares, o el uso de dosis de reemplazo fisiológico de glucocorticoides.

11. Elegible para quimioterapia según la función adecuada de la médula ósea y la función de los órganos dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del estudio según lo definido por las siguientes pautas de laboratorio, sujeto a la discreción del investigador:

    1. Función hematopoyética: recuento total de glóbulos blancos (WBC) ≥3000/mm³, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm³, recuento de plaquetas ≥75 000/mm³, hemoglobina ≥10 g/dL
    2. Función hepática: bilirrubina ≤1,5 ​​× el límite superior de lo normal (LSN) (excluyendo el síndrome de Gilbert, para el cual la bilirrubina debe ser ≤4 × LSN); aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <3 × ULN, y fosfatasa alcalina ≤2,5 × ULN
    3. Función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN o para pacientes con niveles de creatinina por encima del ULN, o aclaramiento de creatinina estimado de ≥60 ml/min/1,73 m2, calculado con la fórmula de Cockcroft Gault
    4. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 ​​× LSN.

12. Las mujeres en edad fértil deben aceptar practicar un método anticonceptivo altamente eficaz desde al menos 28 días antes del inicio del tratamiento hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes masculinos del estudio y sus parejas sexuales femeninas en edad fértil deben aceptar practicar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento del consentimiento informado hasta al menos 3,5 meses (no menos de 104 días) después de la última dosis del fármaco del estudio.

    1. Una mujer en edad fértil se define como una mujer que no está esterilizada de forma permanente o posmenopáusica. Posmenopáusica se define como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa.
    2. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
    3. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos (DIU) , abstinencia sexual o pareja vasectomizada. Para pacientes que usan un método anticonceptivo hormonal, se debe abordar la información sobre todos los medicamentos que se administran al paciente y su efecto potencial sobre el anticonceptivo.
13. Los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante ≥5 años. Sin embargo, el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino, mama o vejiga tratados de forma curativa; o cáncer de próstata tratado de forma curativa en el momento de la selección.

Criterio de exclusión

1. Incapaz o no dispuesto a cumplir con las normas del protocolo.
2. Cualquier radioterapia o quimioterapia concurrente adicional (que incluye, entre otros, temozolomida [TMZ]) para el GBM recurrente o progresivo después de un tratamiento de primera línea.
3. Tratamiento previo con bevacizumab.
4. La presencia de mutación IDH antes de la inscripción.
5. Resonancia magnética de detección que muestra un efecto de masa definido como una compresión significativa del sistema ventricular y/o un desplazamiento de la línea media (≥10 mm) según lo determinado por la revisión de resonancia magnética central.
6. Cualquier condición (médica, social, psicológica) que impida la información y el seguimiento adecuados, incluidos, entre otros, trastornos psiquiátricos clínicamente relevantes, incapacidad legal, demencia o estado mental alterado.
7. Presencia de convulsiones mal controladas, definidas como que ocurren a pesar del estándar de atención (SOC) o que requieren hospitalización.
8. Enfermedad leptomeníngea focal o generalizada que mide ≥10 mm por ≥10 mm.
9. Dosis acumulada previa de antraciclina superior a 550 mg/m2.

10. Cardiopatía:

    1. FEVI <50%
    2. angina inestable
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación de la New York Heart Association (NYHA) de 3 o 4
    4. Pacientes con un intervalo QT/QTc inicial >480 mseg, antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) y que usan medicamentos concomitantes que prolongan significativamente el QT/QTc intervalo
    5. Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción.
11. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] >150 mmHg y/o PA diastólica >100 mmHg).
12. Se sabe que es positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19) o cualquier otra infección viral, bacteriana o fúngica aguda (pruebas no se requiere a menos que sea sintomático o se sospeche una enfermedad).
13. Cualquier otra afección médica intercurrente no controlada, incluidas, entre otras, la diabetes mellitus o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica que no hayan sido bien controladas por el control médico durante los 3 meses anteriores, no son elegibles, a menos que lo apruebe el patrocinador.

WPD se reserva el derecho de denegar la inscripción de cualquier paciente en función de cualquier problema de seguridad potencial o factores que podrían confundir los resultados del estudio.

Nota: Se requiere la revisión del investigador (PI o designado) de todos los resultados de la evaluación de detección para determinar la elegibilidad antes de la administración de Berubicin.