Berubicina in pazienti adulti con glioblastoma multiforme ricorrente (grado IV OMS)

I pazienti saranno eleggibili per lo studio se soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione.

Criterio di inclusione

1. Consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio, disposto e in grado di rispettare il protocollo e consapevole della natura sperimentale di questo studio.
2. Almeno 18 anni di età.

3. Una diagnosi di GBM (WHO Grado IV) confermata da:

   1. Tessuto incluso in paraffina archiviato (circa 10 vetrini non colorati o un blocco del tumore) dalla resezione iniziale per la revisione locale della diagnosi del tumore OPPURE
   2. Una forma di tessuto tumorale che indica la diagnosi dalla resezione iniziale del glioblastoma completata e firmata da un patologo e/O
   3. Tessuto tumorale da nuova resezione, gestito come sopra (a OR b)

4. È richiesta una malattia misurabile con evidenza documentata e inequivocabile di recidiva o progressione del tumore dopo una precedente terapia, confermata da quanto segue:

   1. GBM ricorrente come documentato dal ricercatore principale (PI). In caso di recente intervento chirurgico provvisorio di debulking, la verifica istopatologica del tessuto asportato come tumore recidivante qualifica automaticamente il paziente come eleggibile alla sperimentazione.
   2. Riduzione del KPS di 10 unità durante l'assunzione di dosi stabili o crescenti di corticosteroidi come documentato dal PI

   3. La risonanza magnetica del soggetto soddisfa almeno due dei seguenti tre criteri determinati dalla revisione centrale:

      1. Presenza di malattia misurabile: la lesione è ≥10 mm in entrambi i diametri perpendicolari massimi
      2. Evidenza di inequivocabile recidiva o progressione del tumore dopo precedente terapia, come determinato da un aumento del 10% nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari delle lesioni che aumentano il contrasto
      3. Aumento sostanziale dell'edema perilesionale come mostrato nelle immagini T2/FLAIR.
5. Tutte le malattie che aumentano il contrasto sono localizzate sopratentorialmente
6. Lo stato di metilazione dell'O[6] metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT) deve essere disponibile o deve essere determinato dal tessuto tumorale esistente; sono accettabili i risultati dei metodi utilizzati di routine per i test di metilazione MGMT (ad es. reazione a catena della polimerasi specifica per la metilazione [MSPCR] o reazione a catena della polimerasi quantitativa [PCR]).
7. Non più di 1 linea di trattamento precedente (ad esempio, la chirurgia seguita da radioterapia con chemioterapia concomitante, seguita da chemioterapia adiuvante è considerata come 1 linea di trattamento). Un secondo intervento di debulking durante il trattamento di prima linea è accettabile.

8. Recupero dalla tossicità/effetti collaterali di tutte le terapie precedenti al grado 1 o inferiore, a discrezione dello sperimentatore, ad eccezione dell'alopecia; per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli di tempo dai trattamenti precedenti:

   1. 12 settimane dal completamento della radioterapia (per ridurre il rischio di pseudoprogressione), a meno che la progressione non sia confermata dalla biopsia
   2. 4 settimane dalla fine di qualsiasi precedente chemioterapia o 6 settimane dopo la fine del trattamento con nitrosouree
   3. 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico maggiore (chirurgia di debulking massimale, resezione totale grossolana o resezione parziale) o lesione traumatica significativa, e qualsiasi incisione o ferita chirurgica deve essere completamente guarita
9. Una dose stabile o decrescente di corticosteroidi (o nessuna) per l'edema cerebrale per almeno 5 giorni prima della risonanza magnetica basale e l'arruolamento nello studio come confermato dal PI.
10. Le terapie immunosoppressive consentite includono l'uso di glucocorticoidi topici, inalatori, oftalmici o intrarticolari o l'uso di dosi fisiologiche sostitutive di glucocorticoidi.

11. Idoneo alla chemioterapia sulla base di un'adeguata funzionalità del midollo osseo e della funzionalità degli organi entro 2 settimane dal trattamento in studio come definito dalle seguenti linee guida di laboratorio, a discrezione dello sperimentatore:

    1. Funzione ematopoietica: conta totale dei globuli bianchi (WBC) ≥3000/mm³, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm³, conta piastrinica ≥75.000/mm³, emoglobina ≥10 g/dL
    2. Funzionalità epatica: bilirubina ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) (esclusa la sindrome di Gilbert, per la quale la bilirubina deve essere ≤4 × ULN); aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <3 × ULN e fosfatasi alcalina ≤2,5 × ULN
    3. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o per pazienti con livelli di creatinina superiori all'ULN o clearance della creatinina stimata ≥60 mL/min/1,73 m2, calcolato con la formula di Cockcroft Gault
    4. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

12. Le donne in età fertile devono accettare di praticare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire da almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I pazienti maschi dello studio e le loro partner sessuali femminili in età fertile devono accettare di praticare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dal momento del consenso informato fino ad almeno 3,5 mesi (non meno di 104 giorni) dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    1. Una donna in età fertile è definita come una donna che non è permanentemente sterilizzata o in postmenopausa. La postmenopausa è definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa.
    2. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
    3. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto, come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini (IUD) , astinenza sessuale o partner vasectomizzato. Per i pazienti che utilizzano un metodo contraccettivo ormonale, devono essere trattate le informazioni riguardanti tutti i farmaci somministrati al paziente e il loro potenziale effetto sul contraccettivo.
13. I pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per ≥5 anni. Tuttavia, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica; o il cancro alla prostata trattato in modo curativo al momento dello screening è consentito.

Criteri di esclusione

1. Incapace o non disposto a rispettare le regole del protocollo.
2. Qualsiasi ulteriore radioterapia o chemioterapia concomitante (incluso ma non limitato a temozolomide [TMZ]) per GBM ricorrente o progressivo dopo un trattamento di prima linea.
3. Precedente trattamento con bevacizumab.
4. La presenza della mutazione IDH prima dell'arruolamento
5. Screening MRI che mostra un effetto massa definito come compressione significativa del sistema ventricolare e/o uno spostamento della linea mediana (≥10 mm) come determinato dalla revisione MRI centrale.
6. Qualsiasi condizione (medica, sociale, psicologica) che impedirebbe un'adeguata informazione e follow-up, inclusi ma non limitati a disturbi psichiatrici clinicamente rilevanti, incapacità legale, demenza o stato mentale alterato.
7. Presenza di convulsioni scarsamente controllate, definite come verificatesi nonostante lo standard di cura (SOC) o che richiedono il ricovero in ospedale.
8. Malattia leptomeningea diffusa o focale che misura ≥10 mm per ≥10 mm.
9. Precedente dose cumulativa di antraciclina superiore a 550 mg/m2.

10. Cardiopatia:

    1. LVEF <50%
    2. Angina instabile
    3. Insufficienza cardiaca congestizia con classificazione 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
    4. Pazienti con intervallo QT/QTc al basale >480 msec, una storia di fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (TdP) (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) e che utilizzano farmaci concomitanti che prolungano significativamente il QT/QTc intervallo
    5. Storia di infarto del miocardio entro 12 mesi dall'arruolamento.
11. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [PA] >150 mmHg e/o PA diastolica >100 mmHg).
12. Noto per essere positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV), malattia da coronavirus-2019 (COVID-19) o qualsiasi altra infezione acuta virale, batterica o fungina (test non richiesto a meno che non si sospetti o si sospetti una malattia).
13. Qualsiasi altra condizione medica intercorrente non controllata, incluso ma non limitato a diabete mellito o broncopneumopatia cronica ostruttiva che non è stata ben controllata dalla gestione medica nei 3 mesi precedenti, non è ammissibile a meno che non sia approvata dallo sponsor.

WPD si riserva il diritto di negare l'arruolamento di qualsiasi paziente sulla base di potenziali problemi di sicurezza o fattori che potrebbero confondere i risultati dello studio.

Nota: è necessaria la revisione da parte dello sperimentatore (PI o designato) di tutti i risultati della valutazione dello screening per determinare l'idoneità prima della somministrazione di Berubicina.