Berubicin hos voksne pasienter med tilbakevendende glioblastoma multiforme (WHO grad IV)

Pasienter vil være kvalifisert for studien hvis de oppfyller alle følgende inklusjonskriterier og ingen av eksklusjonskriteriene.

Inklusjonskriterier

1. Skriftlig informert samtykke før enhver studierelatert prosedyre, og villig og i stand til å overholde protokollen og klar over undersøkelseskarakteren til denne studien.
2. Minst 18 år.

3. En diagnose av GBM (WHO Grade IV) bekreftet av:

   1. Arkivert parafininnstøpt vev (ca. 10 ufargede lysbilder eller en tumorblokk) fra første reseksjon for lokal gjennomgang av tumordiagnose ELLER
   2. En tumorvevsform som indikerer diagnose fra initial reseksjon av glioblastom fullført og signert av en patolog og/ELLER
   3. Tumorvev fra re-reseksjon, behandlet som ovenfor (a ELLER b)

4. Målbar sykdom er nødvendig med dokumentert utvetydige bevis på tilbakefall eller progresjon av tumor etter tidligere behandling, bekreftet av følgende:

   1. Tilbakevendende GBM som dokumentert av hovedetterforskeren (PI). I tilfelle nylig midlertidig debulking-operasjon, kvalifiserer den histopatologiske verifiseringen av det resekerte vevet som tilbakevendende tumor automatisk pasienten som kvalifisert for forsøket.
   2. KPS-reduksjon på 10 enheter ved stabile eller økende doser av kortikosteroider som dokumentert av PI

   3. Emnet MR oppfyller minst to av følgende tre kriterier som bestemt av sentral gjennomgang:

      1. Tilstedeværelse av målbar sykdom: lesjonen er ≥10 mm i begge maksimale perpendikulære diametre
      2. Bevis for utvetydig tumorresidiv eller progresjon etter tidligere behandling bestemt av en 10 % økning i summen av produktene av vinkelrett diametre av de kontrastforsterkende lesjonene
      3. Betydelig økning i det perilesjonelle ødem som vist i T2/FLAIR-bilder.
5. All kontrastforsterkende sykdom er lokalisert supratentorielt
6. O[6]-metylguanin-DNA-metyltransferase (MGMT)-metyleringsstatus må være tilgjengelig, eller kunne bestemmes fra eksisterende tumorvev; resultater av rutinemessig brukte metoder for MGMT-metyleringstesting (f.eks. metyleringsspesifikk polymerasekjedereaksjon [MSPCR] eller kvantitativ polymerasekjedereaksjon [PCR]) er akseptable.
7. Ikke mer enn 1 tidligere behandlingslinje (f.eks. kirurgi etterfulgt av stråling med samtidig kjemoterapi, etterfulgt av adjuvant kjemoterapi regnes som 1 behandlingslinje). En andre debulking-operasjon under førstelinjebehandlingen er akseptabel.

8. Gjenoppretting fra toksisitet/bivirkninger av all tidligere behandling til grad 1 eller mindre, avhengig av etterforskerens skjønn, bortsett fra alopecia; følgende tidsintervaller fra tidligere behandlinger kreves for å være kvalifisert:

   1. 12 uker fra fullført stråling (for å redusere risikoen for pseudoprogresjon), med mindre progresjon er bekreftet ved biopsi
   2. 4 uker fra slutten av tidligere kjemoterapi eller 6 uker etter avsluttet behandling med nitrosourea
   3. 4 uker fra enhver større operasjon (maksimal debulking-kirurgi, enten total reseksjon eller delvis reseksjon) eller betydelig traumatisk skade, og eventuelle kirurgiske snitt eller sår må være fullstendig leget
9. En stabil eller avtagende dose av kortikosteroider (eller ingen) for hjerneødem i minst 5 dager før baseline MR og registrering i studien som bekreftet av PI.
10. Immunsuppressive terapier som er tillatt inkluderer bruk av topiske, inhalasjons-, oftalmiske eller intraartikulære glukokortikoider, eller bruk av fysiologiske erstatningsdoser av glukokortikoider.

11. Kvalifisert for kjemoterapi basert på tilstrekkelig benmargsfunksjon og organfunksjon innen 2 uker etter studiebehandling som definert av følgende laboratorieretningslinjer, underlagt etterforskerens skjønn:

    1. Hematopoetisk funksjon: totalt antall hvite blodlegemer (WBC) ≥3000/mm³, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm³, antall blodplater ≥75.000/mm³, hemoglobin ≥10 g/dL
    2. Leverfunksjon: bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts syndrom, for hvilket bilirubin må være ≤4 × ULN); aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <3 × ULN, og alkalisk fosfatase ≤2,5 × ULN
    3. Nyrefunksjon: serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller for pasienter med kreatininnivåer over ULN, eller estimert kreatininclearance på ≥60 ml/min/1,73 m2, beregnet ved hjelp av Cockcroft Gault-formelen
    4. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

12. Kvinner i fertil alder må godta å praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode som begynner minst 28 dager før behandlingsstart til minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige studiepasienter og deres kvinnelige seksuelle partnere i fertil alder må samtykke i å praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for informert samtykke til minst 3,5 måneder (ikke mindre enn 104 dager) etter siste dose av studiemedikamentet.

    1. En kvinne i fertil alder er definert som en kvinne som ikke er permanent sterilisert eller postmenopausal. Postmenopausal er definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak.
    2. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest.
    3. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, for eksempel implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, noen intrauterine enheter (IUDs) , seksuell avholdenhet eller vasektomisert partner. For pasienter som bruker en hormonell prevensjonsmetode, bør informasjon om alle medisiner som gis til pasienten og deres potensielle effekt på prevensjonsmidlet tas opp.
13. Pasienter med tidligere maligniteter må være sykdomsfrie i ≥5 år. Imidlertid kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren; eller prostatakreft behandlet kurativt på tidspunktet for screening er tillatt.

Eksklusjonskriterier

1. Kan ikke eller vil ikke overholde protokollforskriften.
2. Eventuell ekstra samtidig strålebehandling eller kjemoterapi (inkludert men ikke begrenset til temozolomid [TMZ]) for tilbakevendende eller progressiv GBM etter en førstelinjebehandling.
3. Tidligere behandling med bevacizumab.
4. Tilstedeværelsen av IDH-mutasjon før påmelding
5. Screening MR som viser en masseeffekt definert som signifikant kompresjon av ventrikkelsystemet og/eller en midtlinjeforskyvning (≥10 mm) som bestemt ved sentral MR-gjennomgang.
6. Enhver tilstand (medisinsk, sosial, psykologisk) som ville forhindre tilstrekkelig informasjon og oppfølging, inkludert, men ikke begrenset til, klinisk relevante psykiatriske lidelser, juridisk inhabilitet, demens eller endret mental status.
7. Tilstedeværelse av dårlig kontrollerte anfall, definert som forekommende til tross for standardbehandling (SOC) eller som krever sykehusinnleggelse.
8. Utbredt eller fokal leptomeningeal sykdom som måler ≥10 mm x ≥10 mm.
9. Tidligere antracyklin kumulativ dose mer enn 550 mg/m2.

10. Hjertesykdom:

    1. LVEF <50 %
    2. Ustabil angina
    3. Kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) klassifisering på 3 eller 4
    4. Pasienter med baseline QT/QTc-intervall >480 msek, en historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (TdP) (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom) og samtidig bruk av medisiner som forlenger QT/QTc betydelig. intervall
    5. Anamnese med hjerteinfarkt innen 12 måneder etter påmelding.
11. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg).
12. Kjent for å være positiv for hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg), hepatitt C-virus (HCV), humant immunsviktvirus (HIV), koronavirussykdom-2019 (COVID-19) eller enhver annen akutt viral, bakteriell eller soppinfeksjon (testing) ikke nødvendig med mindre symptomatisk eller mistenkt sykdom).
13. Alle andre ukontrollerte interkurrente medisinske tilstander, inkludert, men ikke begrenset til, diabetes mellitus eller kronisk obstruktiv lungesykdom som ikke har blitt godt kontrollert av medisinsk behandling i løpet av de foregående 3 månedene, er ikke kvalifisert med mindre det er godkjent av sponsoren.

WPD forbeholder seg retten til å nekte enhver pasientregistrering basert på potensielle sikkerhetsproblemer eller faktorer som kan forvirre studieresultatene.

Merk: Etterforsker (PI eller utpekt) gjennomgang av alle screeningsvurderingsresultater er nødvendig for å fastslå kvalifisering før Berubicin-administrasjon.