Berubicyna u dorosłych pacjentów z nawracającym glejakiem wielopostaciowym (stopień IV wg WHO)

Pacjenci będą kwalifikować się do badania, jeśli spełnią wszystkie poniższe kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia.

Kryteria przyjęcia

1. Pisemna świadoma zgoda przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem oraz chęć i możliwość przestrzegania protokołu oraz świadomość eksperymentalnego charakteru tego badania.
2. Co najmniej 18 lat.

3. Rozpoznanie GBM (stopień IV wg WHO) potwierdzone przez:

   1. Zarchiwizowana tkanka zatopiona w parafinie (około 10 niebarwionych szkiełek lub blok guza) z początkowej resekcji do lokalnej oceny rozpoznania guza LUB
   2. Formularz tkanki guza wskazujący na rozpoznanie od wstępnej resekcji glejaka wypełniony i podpisany przez patologa i/lub OR
   3. Tkanka guza z ponownej resekcji, leczona jak powyżej (a LUB b)

4. Wymagana jest mierzalna choroba z udokumentowanymi jednoznacznymi dowodami nawrotu lub progresji guza po uprzednim leczeniu, potwierdzonymi przez:

   1. Nawracający GBM udokumentowany przez głównego badacza (PI). W przypadku niedawnej tymczasowej operacji odciążającej histopatologiczna weryfikacja usuniętej tkanki jako wznowy guza automatycznie kwalifikuje pacjenta do badania.
   2. Redukcja KPS o 10 jednostek przy stałych lub rosnących dawkach kortykosteroidów, udokumentowana przez PI

   3. Badany MRI spełnia co najmniej dwa z następujących trzech kryteriów określonych przez centralną ocenę:

      1. Obecność mierzalnej choroby: zmiana ma ≥10 mm w obu maksymalnych prostopadłych średnicach
      2. Dowód jednoznacznego nawrotu lub progresji guza po wcześniejszym leczeniu, określony przez 10% wzrost sumy iloczynów prostopadłych średnic zmian wzmacniających kontrast
      3. Znaczny wzrost obrzęku okolicy nadgarstka widoczny na obrazach T2/FLAIR.
5. Wszystkie choroby wzmacniające kontrast są zlokalizowane nadnamiotowo
6. Status metylacji metylotransferazy O[6] metyloguaniny-DNA (MGMT) musi być dostępny lub możliwy do określenia na podstawie istniejącej tkanki nowotworowej; wyniki rutynowo stosowanych metod badania metylacji MGMT (np. reakcja łańcuchowa polimerazy specyficzna dla metylacji [MSPCR] lub ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR]) są akceptowalne.
7. Nie więcej niż 1 wcześniejsza linia leczenia (np. operacja, po której następuje radioterapia z towarzyszącą chemioterapią, a następnie chemioterapia adjuwantowa jest uważana za 1 linię leczenia). Dopuszczalna jest druga operacja odciążenia podczas leczenia pierwszego rzutu.

8. Poprawa toksyczności/skutków ubocznych wszystkich wcześniejszych terapii do Stopnia 1 lub niższego, według uznania badacza, z wyjątkiem łysienia; aby się kwalifikować, wymagane są następujące odstępy czasu od poprzednich zabiegów:

   1. 12 tygodni od zakończenia radioterapii (w celu zmniejszenia ryzyka pseudoprogresji), chyba że biopsja potwierdzi progresję
   2. 4 tygodnie od zakończenia jakiejkolwiek poprzedniej chemioterapii lub 6 tygodni po zakończeniu leczenia nitrozomocznikami
   3. 4 tygodnie od jakiejkolwiek poważnej operacji (operacja maksymalnego zmniejszenia objętości, resekcja całkowita lub częściowa) lub znacznego urazu, a wszelkie nacięcia lub rany chirurgiczne muszą być całkowicie wygojone
9. Stabilna lub zmniejszająca się dawka kortykosteroidów (lub brak) na obrzęk mózgu przez co najmniej 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI i włączeniem do badania, co zostało potwierdzone przez PI.
10. Dopuszczalne terapie immunosupresyjne obejmują stosowanie glikokortykosteroidów miejscowych, wziewnych, do oczu lub dostawowych lub stosowanie fizjologicznych dawek zastępczych glikokortykosteroidów.

11. Kwalifikujący się do chemioterapii w oparciu o odpowiednią czynność szpiku kostnego i czynność narządów w ciągu 2 tygodni leczenia badanym, zgodnie z poniższymi wytycznymi laboratoryjnymi, z zastrzeżeniem uznania badacza:

    1. Czynność krwiotwórcza: całkowita liczba białych krwinek (WBC) ≥3000/mm³, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm³, liczba płytek krwi ≥75 000/mm³, hemoglobina ≥10 g/dl
    2. Czynność wątroby: bilirubina ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) (z wyłączeniem zespołu Gilberta, dla którego bilirubina musi wynosić ≤4 × GGN); aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <3 × GGN oraz fosfataza alkaliczna ≤2,5 × GGN
    3. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej GGN lub szacowanym klirensem kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 obliczone według wzoru Cockcrofta Gaulta
    4. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN.

12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, począwszy od co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia do co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Badani mężczyźni i ich partnerki seksualne w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 3,5 miesiąca (nie mniej niż 104 dni) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    1. Kobieta w wieku rozrodczym to kobieta, która nie jest trwale wysterylizowana ani nie jest po menopauzie. Okres pomenopauzalny definiuje się jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej.
    2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.
    3. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji to taka, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), np. implanty, preparaty do zastrzyków, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne , abstynencja seksualna lub partner po wazektomii. W przypadku pacjentek stosujących hormonalną metodę antykoncepcji należy podać informacje dotyczące wszystkich leków podawanych pacjentce oraz ich potencjalnego wpływu na środek antykoncepcyjny.
13. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi muszą być wolni od choroby przez ≥5 lat. Jednak leczony leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego; lub raka prostaty leczonego leczniczo w czasie badania przesiewowego jest dozwolone.

Kryteria wyłączenia

1. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania zasad protokołu.
2. Jakakolwiek dodatkowa jednoczesna radioterapia lub chemioterapia (w tym między innymi temozolomid [TMZ]) w przypadku nawracającego lub postępującego GBM po leczeniu pierwszego rzutu.
3. Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem.
4. Obecność mutacji IDH przed rejestracją
5. Badanie przesiewowe MRI wykazujące efekt masy zdefiniowany jako znaczny ucisk układu komorowego i/lub przesunięcie linii środkowej (≥10 mm) określone w centralnym przeglądzie MRI.
6. Wszelkie warunki (medyczne, społeczne, psychologiczne), które uniemożliwiają odpowiednie informacje i kontynuację, w tym między innymi istotne klinicznie zaburzenia psychiczne, niezdolność do czynności prawnych, demencja lub zmieniony stan psychiczny.
7. Obecność słabo kontrolowanych napadów padaczkowych, zdefiniowanych jako występujące pomimo standardowej opieki (SOC) lub wymagające hospitalizacji.
8. Rozprzestrzeniona lub ogniskowa choroba opon mózgowo-rdzeniowych o wymiarach ≥10 mm na ≥10 mm.
9. Wcześniejsza skumulowana dawka antracyklin większa niż 550 mg/m2.

10. Choroba serca:

    1. LVEF <50%
    2. Niestabilna dławica piersiowa
    3. Zastoinowa niewydolność serca z klasyfikacją 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA).
    4. Pacjenci z początkowym odstępem QT/QTc >480 ms, dodatkowymi czynnikami ryzyka torsades de pointes (TdP) w wywiadzie (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) oraz stosujący jednocześnie leki znacznie wydłużające odstęp QT/QTc interwał
    5. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od rejestracji.
11. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe [BP] >150 mmHg i/lub rozkurczowe BP >100 mmHg).
12. Wiadomo, że jest dodatni na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), choroby koronawirusowej-2019 (COVID-19) lub jakiejkolwiek innej ostrej infekcji wirusowej, bakteryjnej lub grzybiczej (testowanie nie jest wymagane, chyba że występują objawy lub podejrzewa się chorobę).
13. Wszelkie inne niekontrolowane współistniejące schorzenia, w tym między innymi cukrzyca lub przewlekła obturacyjna choroba płuc, które nie były dobrze kontrolowane przez kierownictwo medyczne w ciągu ostatnich 3 miesięcy, nie kwalifikują się, chyba że zostały zatwierdzone przez sponsora.

Firma WPD zastrzega sobie prawo do odmowy rejestracji pacjentów w oparciu o potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa lub czynniki, które mogłyby zafałszować wyniki badania.

Uwaga: W celu określenia kwalifikowalności przed podaniem berubicyny wymagane jest dokonanie przez badacza (PI lub osobę wyznaczoną) przeglądu wszystkich wyników oceny przesiewowej.