Berubicin u dospělých pacientů s recidivujícím multiformním glioblastomem (WHO stupeň IV)

Pacienti budou způsobilí pro studii, pokud splňují všechna následující kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení.

Kritéria pro zařazení

1. Písemný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií a ochota a schopnost dodržovat protokol a vědomi si vyšetřovací povahy této studie.
2. Minimálně 18 let.

3. Diagnóza GBM (WHO stupeň IV) potvrzená:

   1. Archivovaná tkáň zalitá v parafínu (přibližně 10 nebarvených sklíček nebo nádorový blok) z počáteční resekce pro lokální kontrolu diagnózy nádoru NEBO
   2. Formulář nádorové tkáně indikující diagnózu z počáteční resekce glioblastomu vyplněný a podepsaný patologem a/OR
   3. Nádorová tkáň z resekce, řízená výše uvedeným způsobem (a NEBO b)

4. Je vyžadováno měřitelné onemocnění s dokumentovaným jednoznačným důkazem recidivy nebo progrese nádoru po předchozí léčbě, potvrzené následujícím:

   1. Opakující se GBM podle dokumentace hlavního výzkumníka (PI). V případě nedávného dočasného debulkingu, histopatologické ověření resekované tkáně jako recidivujícího nádoru automaticky kvalifikuje pacienta jako způsobilého pro studii.
   2. Snížení KPS o 10 jednotek při stabilních nebo zvyšujících se dávkách kortikosteroidů, jak dokumentuje PI

   3. Subjekt MRI splňuje alespoň dvě z následujících tří kritérií, jak bylo stanoveno centrálním hodnocením:

      1. Přítomnost měřitelného onemocnění: léze je ≥10 mm v obou maximálních kolmých průměrech
      2. Důkaz jednoznačné recidivy nebo progrese nádoru po předchozí léčbě, jak je stanoveno 10% zvýšením součtu součinů kolmých průměrů lézí zvyšujících kontrast
      3. Podstatné zvýšení perilezionálního edému, jak je znázorněno na snímcích T2/FLAIR.
5. Všechna onemocnění zvyšující kontrast jsou lokalizována supratentoriálně
6. Stav metylace O[6] methylguanin-DNA methyltransferázy (MGMT) musí být dostupný nebo jej lze určit z existující nádorové tkáně; výsledky rutinně používaných metod pro testování methylace MGMT (např. methylačně specifická polymerázová řetězová reakce [MSPCR] nebo kvantitativní polymerázová řetězová reakce [PCR]) jsou přijatelné.
7. Ne více než 1 předchozí linie léčby (např. operace následovaná ozařováním s konkomitantní chemoterapií a následnou adjuvantní chemoterapií se považuje za 1 linii léčby). Druhá operace odstranění objemu během první linie léčby je přijatelná.

8. Zotavení z toxicity/vedlejších účinků veškeré předchozí terapie na stupeň 1 nebo nižší, podle uvážení zkoušejícího, s výjimkou alopecie; Aby byly způsobilé, jsou nutné následující časové intervaly od předchozích ošetření:

   1. 12 týdnů od dokončení ozařování (pro snížení rizika pseudoprogrese), pokud není progrese potvrzena biopsií
   2. 4 týdny od ukončení jakékoli předchozí chemoterapie nebo 6 týdnů po ukončení léčby nitrosomočovinami
   3. 4 týdny od jakéhokoli většího chirurgického zákroku (maximální debulking chirurgie, buď celková totální resekce nebo částečná resekce) nebo významného traumatického poranění a jakékoli chirurgické řezy nebo rány musí být zcela zhojeny
9. Stabilní nebo klesající dávka kortikosteroidů (nebo žádné) pro edém mozku po dobu alespoň 5 dnů před základní linií MRI a zařazením do studie, jak bylo potvrzeno PI.
10. Povolené imunosupresivní terapie zahrnují použití topických, inhalačních, oftalmických nebo intraartikulárních glukokortikoidů nebo použití fyziologických náhradních dávek glukokortikoidů.

11. Způsobilé pro chemoterapii na základě adekvátní funkce kostní dřeně a orgánové funkce během 2 týdnů po studijní léčbě, jak je definováno v následujících laboratorních pokynech, podle uvážení zkoušejícího:

    1. Hematopoetická funkce: celkový počet bílých krvinek (WBC) ≥3000/mm3, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3, počet krevních destiček ≥75 000/mm3, hemoglobin ≥10 g/dl
    2. Jaterní funkce: bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (s výjimkou Gilbertsova syndromu, pro který musí být bilirubin ≤ 4 × ULN); aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3 × ULN a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN
    3. Renální funkce: sérový kreatinin ≤1,5 ​​× ULN nebo pro pacienty s hladinami kreatininu nad ULN nebo odhadovanou clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2, vypočítané pomocí vzorce Cockcroft Gault
    4. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

12. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce počínaje nejméně 28 dny před zahájením léčby a nejméně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pacienti ve studii a jejich sexuální partnerky ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce počínaje okamžikem informovaného souhlasu až do doby alespoň 3,5 měsíce (ne méně než 104 dnů) po poslední dávce studovaného léku.

    1. Žena ve fertilním věku je definována jako žena, která není trvale sterilizována nebo po menopauze. Postmenopauza je definována jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny.
    2. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči.
    3. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska (IUD). , sexuální abstinence nebo vasektomie partnera. U pacientek používajících metodu hormonální antikoncepce by měly být uvedeny informace týkající se všech léků podávaných pacientce a jejich potenciálního účinku na antikoncepci.
13. Pacienti s předchozími malignitami musí být bez onemocnění po dobu ≥ 5 let. Nicméně léčebně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře; nebo rakovina prostaty kurativní léčba v době screeningu je povolena.

Kritéria vyloučení

1. Neschopný nebo neochotný dodržovat protokolová nařízení.
2. Jakákoli další souběžná radiační terapie nebo chemoterapie (včetně, ale bez omezení na temozolomid [TMZ]) pro recidivující nebo progresivní GBM po léčbě první linie.
3. Předchozí léčba bevacizumabem.
4. Přítomnost mutace IDH před zařazením
5. Screening MRI ukazující masový efekt definovaný jako významná komprese komorového systému a/nebo posun střední čáry (≥10 mm), jak bylo stanoveno centrálním vyšetřením MRI.
6. Jakýkoli stav (zdravotní, sociální, psychologický), který by bránil adekvátním informacím a sledování, včetně, ale bez omezení, klinicky relevantních psychiatrických poruch, právní nezpůsobilosti, demence nebo změněného duševního stavu.
7. Přítomnost špatně kontrolovaných záchvatů, definovaných jako záchvaty, které se vyskytují navzdory standardní péči (SOC) nebo vyžadují hospitalizaci.
8. Rozšířené nebo fokální leptomeningeální onemocnění o rozměrech ≥10 mm x ≥10 mm.
9. Předchozí kumulativní dávka antracyklinu vyšší než 550 mg/m2.

10. Srdeční choroba:

    1. LVEF <50 %
    2. Nestabilní angina pectoris
    3. Městnavé srdeční selhání s klasifikací New York Heart Association (NYHA) 3 nebo 4
    4. Pacienti s výchozím QT/QTc intervalem > 480 ms, s anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (TdP) (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT) a užívající současně léky, které významně prodlužují QT/QTc interval
    5. Anamnéza infarktu myokardu do 12 měsíců od zařazení.
11. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [TK] >150 mmHg a/nebo diastolický TK >100 mmHg).
12. Je známo, že je pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), virus hepatitidy C (HCV), virus lidské imunodeficience (HIV), koronavirové onemocnění-2019 (COVID-19) nebo jakoukoli jinou akutní virovou, bakteriální nebo plísňovou infekci (testování není vyžadováno, pokud není symptomatické nebo existuje podezření na onemocnění).
13. Jakékoli jiné nekontrolované interkurentní zdravotní stavy, včetně, ale bez omezení, diabetes mellitus nebo chronické obstrukční plicní nemoci, které nebyly dobře kontrolovány lékařským vedením během předchozích 3 měsíců, nejsou způsobilé, pokud nejsou schváleny sponzorem.

WPD si vyhrazuje právo odmítnout jakoukoli registraci pacienta na základě jakýchkoli potenciálních bezpečnostních obav nebo faktorů, které by mohly zkreslit výsledky studie.

Poznámka: Zkoušející (PI nebo pověřená osoba) musí před podáním Berubicinu posoudit všechny výsledky screeningového hodnocení, aby se určila způsobilost.