Vyxeos matalan tai keskitason riskin induktioon.

Johdanto Induktiohoito Tällä hetkellä useimmat lääkärit, jotka hoitavat akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavia potilaita, käyttävät antrasykliiniä ja sytarabiinia (7+3-hoito) induktiohoitona. Muutaman viime vuoden aikana 2 uutta lääkettä on hyväksytty 7+3-hoidon lisäaineiksi kuntopotilaiden hoitoon; Midostauriini - FLT3-estäjä ja gemtutsumabi-otsogamisiini - monoklonaalinen anti-CD33-vasta-aine, joka liittyy kemoterapiaan. On oletettu, että samojen lääkkeiden käyttö kuin 7+3-ohjelmassa, mutta sytarabiinin ja daunorubisiinin kiinteällä moolisuhteella lisää CR-nopeutta ja parantaa minimaalista jäännössairautta ja sairaudesta vapaata eloonjäämistä (DFS).

Vyxeos

Vyxeos on liposomeihin kapseloitu sytarabiinin ja daunorubisiinin yhdistelmä moolisuhteessa 5:1. 5:1-moolisuhteen antaminen näyttää estävän antagonistisia lääkeaineiden yhteisvaikutuksia, ja liposomien kapseloituminen lisää sytarabiinin ja daunorubisiinin puoliintumisaikaa plasmassa ja johtaa lääkkeen kertymiseen luuytimeen (BM). Kaksi satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta on raportoitu äskettäin diagnosoiduilla AML-potilailla:

Vaiheen II, monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa tutkittiin Vyxeosin tehoa ja turvallisuutta äskettäin diagnosoiduilla 60–75-vuotiailla AML-potilailla. Tutkimuksessa verrattiin 1–2 Vyxeos-induktiohoitoa 7+3:een (daunorubisiinin annos 45–60 mg/m2). Potilaiden annettiin saada 1-2 konsolidaatiokurssia Vyxeos-valmistetta (tutkimushaarassa) ja pieniannoksisia sytarabiinia daunorubisiinin kanssa tai ilman tai keskiannoksella sytarabiinia (kontrolliryhmässä). Ensisijainen päätepiste määriteltiin vasteasteeksi; täydellinen remissio (CR) + CR epätäydellisellä hematologisella paranemisella (CRi). Mukaan otettiin 127 potilasta, jotka satunnaistettiin suhteessa 2:1. Tutkimus osoitti kohonneen vasteprosentin (CR+CRi 66,7 % vs. 51,2 %) tutkimushaarassa, mutta ilman tilastollista merkitsevyyttä (p=0,7). Suunniteltu sekundaaristen AML (sAML) -potilaiden alaryhmäanalyysi paljasti vaikuttavamman, silti ei-merkittävän vasteprosentin edun Vyxeos-potilailla (57,6 % vs. 31,6 %). p = 0,06), mutta kokonaiseloonjäämisen (OS) paremmuus (mediaani 12,1 vs. 6,1 kuukautta, HR = 0,46, p = 0,01).

Vaiheen III tutkimus oli avoin satunnaistettu tutkimus, johon osallistui vain sAML-potilaita, iältään 60–75, lukuun ottamatta potilaita, joilla oli myeloproliferatiivinen kasvain. Potilaat saivat 2-3 sykliä (1-2 induktiokurssia ja 1 konsolidaatio) joko 7+3 daunorubisiinilla 60 mg/m2 tai Vyxeosilla. Ensisijainen päätepiste määritettiin käyttöjärjestelmäksi. Kaikkiaan 309 potilasta otettiin mukaan ja satunnaistettiin suhteessa 1:1. Tämä tutkimus osoitti merkittävän OS:n (mediaani 9,56 vs. 5,95 kuukautta, HR = 0,69, p = 0,005) ja CR+CRi -suhteen (47,7 % vs. 33,3 %. p=.016) etu potilaille, jotka saivat Vyxeosta. Nämä tulokset saivat Food and Drug Administrationin (FDA) elokuussa 2017 hyväksymään lääkkeen käytettäväksi äskettäin diagnosoidun hoitoon liittyvän AML:n (tAML) ja myelodysplasiaan liittyvien muutosten (MRC) hoidossa.

Huolimatta tuloksista, jotka korostivat Vyxeosin etua sAML:lle, on intuitiivisesti todennäköistä, että tämä tehokas lääke sopii myös ei-sAML:iin. Toimintamekanismi on olennainen jokaiselle AML:lle. FDA:n hyväksynnän jälkeen lääkkeelle sAML:n hoitoon haluaisimme arvioida sen tehokkuuden matalan tai keskitason riskin FLT3-negatiivisilla de novo AML-potilailla. Tämä huomio on erityisen tärkeä, koska tutkimukseen on otettu mukaan nuoria AML-potilaita.

Gemtutsumabiotsogamisiini (GO) Gemtutsumabiotsogamisiini (Mylotarg) – kalikeamisiiniin liittyvä monoklonaalinen anti-CD33-vasta-aine, hyväksyttiin äskettäin diagnosoitujen AML-potilaiden hoitoon, kun sitä annettiin yhdistelmänä 7+3-ohjelman kanssa.

Ranskalaisessa Alfa-0701-tutkimuksessa arvioitiin GO:n turvallisuutta ja tehoa fraktioidussa annostusohjelmassa (3 mg/m² annettuna päivinä 1, 4 ja 7), kun se lisättiin tavanomaiseen 7+3-ohjelmaan. Potilaat, joilla oli CR tai CR ja epätäydellinen verihiutaleiden palautuminen (CRp), saivat konsolidointihoitoa kahdella hoitojaksolla, mukaan lukien daunorubisiini ja sytarabiini GO kanssa tai ilman niiden alkuperäisen satunnaistamisen perusteella. Ensisijainen päätepiste oli tapahtumaton eloonjääminen (EFS), joka oli pidempi GO-haarassa; mediaani 17,3 kuukautta (95 %:n yhdistelmäindeksi (CI): 13,4-30,0) vs. 9,5 kuukautta (95 % CI: 8,1-12,0). Kolmen vuoden EFS saavutti 39,8 % GO-haarassa verrattuna 13,6 %:iin kontrollihaarassa. Käyttöjärjestelmä oli parempi GO-haarassa (27,5 vs. 21,8 kuukautta), mutta eivät ole saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä (HR 0,807, 95 % CI: 0,596-1,093, p = 0,1646)5. Äskettäin diagnosoitujen AML-potilaiden GO-yhdistelmän kemoterapian meta-analyysi päätteli, että GO ei lisää CR-tiheyttä, mutta vähentää uusiutumisen määrää ja parantaa käyttöjärjestelmää. Lääke on tehoton suuren riskin potilailla.

Yksi tämän tutkimuksen tavoitteista on tutkia Mylotargin ja Vyxeosin yhdistelmän toteutettavuutta ja tehokkuutta.

Minimaalinen/mitattavissa oleva jäännössairaus (MRD) Useita AML-diagnoosissa esiintyviä tekijöitä, mukaan lukien sytogenetiikka, molekyyligenetiikka ja ikä, on liitetty ennusteeseen. Kasvava näyttö osoittaa nyt, että kyky tunnistaa jäännössairaus selvästi alle morfologiaan perustuvan 5 %:n räjähdyskynnyksen on tärkeä työkalu riskiluokittelun lähestymistavan tarkentamisessa. Minimaalinen tai mitattavissa oleva jäännössairaus (MRD) tarkoittaa leukemiasolujen läsnäoloa tasoihin 1:10-4 - 1:10-6 verrattuna 1:20:een morfologiaan perustuvissa arvioinneissa. MRD voidaan arvioida käyttämällä useita moniparametrisia virtaussytometria (MFC) ja molekyylimenetelmiä. Ei ole tietoa MRD:n saavutuksista tai vaikutuksista käyttämällä Vyxeosta induktiohoitona. Nykyinen oikeudenkäynti käsittelee tätä ongelmaa.

Tämän kokeen tarkoitus Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia Vyxeosin vasteprosenttia induktiohoitona äskettäin diagnosoiduille matalan/keskitason riskin AML-potilaille "todellisessa maailmassa". Potilaat saavat samaa induktiohoitoa, jota heidän oli määrä saada, elleivät he olisi osallistuneet tähän tutkimukseen (sytarabiini/daunorubisiini ± Mylotarg), mutta sytarabiini/daunorubisiini-yhdistelmä annetaan ainutlaatuisessa Vyxeos-formulaatiossa. Klassisen CR+CRi-arvioinnin lisäksi MFC MRD -arviointi tehdään keskitetyn, kansainvälisesti tunnustetun laboratorion avulla induktion lopussa. Lisäksi tämä pilottitutkimus tarjoaa myös kliinistä turvallisuustietoa Vyxeosin ja Mylotargin yhdistelmästä.

Sukupuoli ja etnisyys Osallistuminen tähän tutkimukseen on avoin sekä miehille että naisille sekä kaikille rotuun tai etniseen ryhmään kuuluville henkilöille. Emme ole tietoisia sellaisista tiedoista, joiden perusteella voisimme odottaa erilaisen kohtelun vaikutuksia sukupuolen ja etnisen alkuperän mukaan, emmekä siksi ole sisällyttäneet erillisiä kertymistavoitteita näille alaryhmille.