Vyxeos per l'induzione del rischio basso o intermedio.

Introduzione Terapia di induzione Attualmente, la maggior parte dei medici che trattano pazienti “in forma” affetti da leucemia mieloide acuta (AML) impiegano un'antraciclina più citarabina (regime '7+3') come terapia di induzione. Negli ultimi anni sono stati approvati 2 nuovi farmaci in aggiunta al regime '7+3' per il trattamento dei pazienti in forma; Midostaurina - un inibitore FLT3 e gemtuzumab ozogamicin - un anticorpo monoclonale anti-CD33 legato alla chemioterapia. È stato postulato che l'uso degli stessi farmaci del regime "7+3" ma con un rapporto molare fisso di citarabina e daunorubicina aumenterà il tasso di CR e migliorerà la malattia minima residua e la sopravvivenza libera da malattia (DFS).

Vyxos

Vyxeos è una combinazione incapsulata in liposomi di citarabina e daunorubicina, in un rapporto molare di 5:1. La somministrazione del rapporto molare 5:1 sembra prevenire le interazioni farmacologiche antagoniste e l'incapsulamento liposomiale aumenta l'emivita plasmatica di citarabina e daunorubicina e porta all'accumulo di farmaco all'interno del midollo osseo (BM). Sono stati riportati due studi randomizzati controllati in pazienti con LMA di nuova diagnosi:

Uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, in aperto ha studiato l'efficacia e la sicurezza di Vyxeos tra i pazienti con LMA di nuova diagnosi, di età compresa tra 60 e 75 anni. Lo studio ha confrontato 1-2 cicli di induzione di Vyxeos con '7+3' (dose di daunorubicina di 45-60 mg/m2). I pazienti potevano ricevere 1-2 cicli di consolidamento di Vyxeos (nel braccio sperimentale) e citarabina a basso dosaggio con/senza daunorubicina o citarabina a dose intermedia (nel braccio di controllo). L'end-point primario è stato definito come tasso di risposta; remissione completa (CR) + CR con recupero ematologico incompleto (CRi). 127 pazienti sono stati arruolati e randomizzati in rapporto 2:1. Lo studio ha mostrato un aumento del tasso di risposta (CR+CRi del 66,7% vs. 51,2%) nel braccio sperimentale, ma senza significatività statistica (p=0,7). Un'analisi pianificata per sottogruppi di pazienti con LMA secondaria (sAML) ha rivelato un vantaggio del tasso di risposta più impressionante, ancora non significativo, rispetto ai pazienti con Vyxeos (57,6% vs. 31,6%, p=.06) ma con significativa superiorità della sopravvivenza globale (OS) (mediana 12.1 vs. 6.1 mesi, HR = 0.46, p=.01).

Lo studio di fase III era uno studio randomizzato in aperto che ha arruolato solo pazienti affetti da sAML, di età compresa tra 60 e 75 anni, ad eccezione dei pazienti con neoplasia mieloproliferativa antecedente. I pazienti hanno ricevuto 2-3 cicli (1-2 cicli di induzione e 1 consolidamento) di '7+3' con daunorubicina 60 mg/m2 o Vyxeos. L'endpoint primario è stato definito come OS. Un totale di 309 pazienti sono stati arruolati e randomizzati in un rapporto 1:1. Questo studio ha mostrato una OS significativa (mediana di 9,56 vs. 5,95 mesi, HR=0,69, p=0,005) e un tasso di CR+CRi (47,7% vs. 33,3%, p=.016) vantaggio per i pazienti che hanno ricevuto Vyxeos. Questi risultati hanno portato la Food and Drug Administration (FDA), nell'agosto 2017, ad approvare il farmaco per l'uso nel trattamento della LMA correlata alla terapia di nuova diagnosi (tAML) e dell'AML con alterazioni correlate alla mielodisplasia (MRC).

Nonostante i risultati che hanno evidenziato il vantaggio di Vyxeos per sAML, è intuitivamente probabile che questo potente farmaco sia adatto anche per non-sAML. Il meccanismo d'azione è rilevante per ogni AML. Dopo l'approvazione da parte della FDA del farmaco per sAML, vorremmo valutarne l'efficacia per i pazienti con LMA de novo FLT3-negativi a rischio basso o intermedio. Questa considerazione è particolarmente rilevante per l'inclusione di giovani pazienti affetti da LMA nello studio.

Gemtuzumab ozogamicin (GO) Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) - un anticorpo monoclonale anti-CD33 legato alla calicheamicina, è stato approvato per il trattamento di pazienti con LMA di nuova diagnosi, quando somministrato in combinazione con il regime "7+3".

Lo studio francese Alfa-0701 ha valutato la sicurezza e l'efficacia della OB somministrata in un regime di dosaggio frazionato (3 mg/m² somministrati nei giorni 1, 4 e 7) quando aggiunta al regime standard "7+3". I pazienti con CR o CR con recupero piastrinico incompleto (CRp) hanno ricevuto una terapia di consolidamento con 2 cicli di trattamento comprendenti daunorubicina più citarabina con o senza OB, in base alla loro randomizzazione iniziale. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) che era più lunga nel braccio GO; mediana di 17,3 mesi (indice di combinazione del 95% (CI): 13,4-30,0) vs 9,5 mesi (IC 95%: 8,1-12,0). L'EFS a 3 anni è stata raggiunta dal 39,8% del braccio GO rispetto al 13,6% del braccio di controllo. L'OS era migliore nel braccio GO (27,5 vs. 21,8 mesi) ma non hanno raggiunto la significatività statistica (HR 0,807, IC 95%: 0,596-1,093, p=0,1646)5. Una meta-analisi della OB in combinazione con la chemioterapia per i pazienti con LMA di nuova diagnosi ha concluso che la OB non aumenta il tasso di CR ma diminuisce il tasso di recidiva e migliora l'OS. Il farmaco è inefficace nei pazienti ad alto rischio.

Uno degli obiettivi del presente studio è esaminare la fattibilità e l'efficacia della combinazione di Mylotarg più Vyxeos.

Malattia residua minima/misurabile (MRD) Diversi fattori presenti alla diagnosi di AML, tra cui la citogenetica, la genetica molecolare e l'età, sono stati associati alla prognosi. Prove crescenti ora indicano che la capacità di identificare la malattia residua molto al di sotto della soglia del 5% di esplosione basata sulla morfologia è uno strumento importante per perfezionare l'approccio alla classificazione del rischio. La malattia residua minima o misurabile (MRD) denota la presenza di cellule leucemiche fino a livelli da 1:10-4 a 1:10-6, rispetto a 1:20 nelle valutazioni basate sulla morfologia. La MRD può essere valutata utilizzando una varietà di citometria a flusso multiparametro (MFC) e metodi molecolari. Non sono disponibili dati relativi al raggiungimento o all'impatto della MRD utilizzando Vyxeos come terapia di induzione. L'attuale processo affronterà questo problema.

Scopo di questo studio L'attuale studio ha lo scopo di esaminare il tasso di risposta di Vyxeos come terapia di induzione per i pazienti con LMA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi nel contesto del "mondo reale". I pazienti riceveranno la stessa terapia di induzione che avrebbero dovuto ricevere se non fossero entrati in questo studio (citarabina/daunorubicina ± Mylotarg), ma la combinazione di citarabina/daunorubicina verrà somministrata nella formulazione unica di Vyxeos. Oltre alla classica valutazione CR+CRi, al termine dell'induzione verrà effettuata la valutazione MFC MRD, utilizzando un laboratorio centralizzato riconosciuto a livello internazionale. Inoltre, questo studio pilota fornirà anche informazioni sulla sicurezza clinica della combinazione di Vyxeos con Mylotarg.

Genere ed etnia L'accesso a questo studio è aperto a uomini e donne ea persone di qualsiasi gruppo razziale o etnico. Non siamo a conoscenza di dati che ci inducano ad aspettarci effetti di trattamento differenziato per genere ed etnia e pertanto non abbiamo incorporato obiettivi di competenza separati per questi sottogruppi.