Vyxeos do indukcji niskiego lub średniego ryzyka.

Wstęp Terapia indukcyjna Obecnie większość lekarzy leczących „sprawnych” pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) stosuje jako terapię indukcyjną antracyklinę z cytarabiną (schemat „7+3”). W ciągu ostatnich kilku lat 2 nowe leki zostały zatwierdzone jako uzupełnienie schematu „7+3” w leczeniu pacjentów sprawnych; Midostauryna – inhibitor FLT3 i gemtuzumab ozogamycyna – przeciwciało monoklonalne anty-CD33 związane z chemioterapią. Postulowano, że stosowanie tych samych leków, co w schemacie „7+3”, ale w ustalonym stosunku molowym cytarabiny i daunorubicyny, zwiększy odsetek CR i poprawi minimalną chorobę resztkową i przeżycie wolne od choroby (DFS).

Vyxeos

Vyxeos to zamknięte w liposomach połączenie cytarabiny i daunorubicyny w stosunku molowym 5:1. Wydaje się, że podawanie w stosunku molowym 5:1 zapobiega antagonistycznym interakcjom lek-lek, a otoczka liposomalna wydłuża okres półtrwania cytarabiny i daunorubicyny w osoczu i prowadzi do akumulacji leku w szpiku kostnym (BM). Zgłoszono dwa randomizowane badania kontrolowane z udziałem nowo zdiagnozowanych pacjentów z AML:

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II oceniano skuteczność i bezpieczeństwo produktu Vyxeos wśród nowo zdiagnozowanych pacjentów z AML w wieku 60-75 lat. W badaniu porównano 1-2 cykle indukujące Vyxeos z „7+3” (dawka daunorubicyny 45-60 mg/m2 pc.). Pacjentom pozwolono otrzymać 1-2 cykle konsolidacyjne produktu Vyxeos (w grupie badanej) oraz cytarabinę w małej dawce z daunorubicyną lub bez daunorubicyny lub cytarabinę w dawce pośredniej (w grupie kontrolnej). Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako odsetek odpowiedzi; całkowita remisja (CR) + CR z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi). Do badania włączono i przydzielono losowo 127 pacjentów w stosunku 2:1. Badanie wykazało zwiększony odsetek odpowiedzi (CR+CRi 66,7% vs. 51,2%) w grupie badanej, ale bez istotności statystycznej (p=0,7). Zaplanowana analiza podgrup pacjentów z wtórną AML (sAML) ujawniła bardziej imponującą, wciąż nieistotną przewagę w zakresie odsetka odpowiedzi w porównaniu z pacjentami leczonymi produktem Vyxeos (57,6% w porównaniu z 31,6%, p=0,06), ale z istotną wyższością przeżycia całkowitego (OS) (mediana 12,1 vs. 6,1 miesiąca, HR = 0,46, p=0,01).

Badanie III fazy było otwartym, randomizowanym badaniem, do którego włączono tylko pacjentów z sAML w wieku 60-75 lat, z wyjątkiem pacjentów z wcześniejszym nowotworem mieloproliferacyjnym. Pacjenci otrzymali 2-3 cykle (1-2 cykle indukujące i 1 cykl konsolidacyjny) „7+3” z daunorubicyną w dawce 60 mg/m2 pc. lub produktem Vyxeos. Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako OS. W sumie 309 pacjentów zostało włączonych do badania i przydzielonych losowo w stosunku 1:1. Badanie to wykazało znamienny OS (mediana 9,56 vs. 5,95 miesiąca, HR=0,69, p=0,005) i odsetek CR+CRi (47,7% vs. 33,3%, p=0,016) korzyść dla pacjentów, którzy otrzymali Vyxeos. Wyniki te skłoniły Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w sierpniu 2017 r. do zatwierdzenia leku do stosowania w leczeniu nowo zdiagnozowanej AML związanej z terapią (tAML) i AML ze zmianami związanymi z mielodysplazją (MRC).

Pomimo wyników, które uwydatniły przewagę Vyxeos w przypadku sAML, intuicyjnie prawdopodobne jest, że ten potężny lek jest również odpowiedni dla innych niż sAML. Mechanizm działania jest odpowiedni dla każdej AML. Po zatwierdzeniu przez FDA leku na sAML chcielibyśmy ocenić jego skuteczność u pacjentów z niskim lub pośrednim ryzykiem FLT3-ujemnym de novo AML. Ta uwaga jest szczególnie istotna ze względu na włączenie do badania młodych pacjentów z AML.

Gemtuzumab ozogamycyny (GO) Gemtuzumab ozogamycyny (Mylotarg) - przeciwciało monoklonalne anty-CD33 związane z kalicheamycyną, zostało zatwierdzone do leczenia pacjentów z nowo rozpoznaną AML, w połączeniu ze schematem „7+3”.

We francuskim badaniu Alfa-0701 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność GO podawanego w schemacie dawkowania frakcjonowanego (3 mg/m² podawane w dniach 1, 4 i 7) po dodaniu go do standardowego schematu „7+3”. Pacjenci z CR lub CR z niepełną odbudową płytek krwi (CRp) otrzymywali terapię konsolidującą składającą się z 2 cykli leczenia obejmujących daunorubicynę i cytarabinę z GO lub bez GO, w zależności od ich początkowej randomizacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event free survival, EFS), który był dłuższy w ramieniu GO; mediana 17,3 miesiąca (95% wskaźnik kombinacji (CI): 13,4-30,0) vs 9,5 miesiąca (95% CI: 8,1-12,0). 3-letni EFS osiągnęło 39,8% grupy GO w porównaniu do 13,6% grupy kontrolnej. OS był lepszy w ramieniu GO (27,5 vs. 21,8 miesięcy), ale nie osiągnęły istotności statystycznej (HR 0,807, 95% CI: 0,596-1,093, p=0,1646)5. Metaanaliza GO w połączeniu z chemioterapią u nowo zdiagnozowanych pacjentów z AML wykazała, że ​​GO nie zwiększa częstości CR, ale zmniejsza częstość nawrotów i poprawia OS. Lek jest nieskuteczny u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Jednym z celów obecnego badania jest zbadanie wykonalności i skuteczności połączenia Mylotarg i Vyxeos.

Minimalna/mierzalna choroba resztkowa (MRD) Kilka czynników występujących w chwili rozpoznania AML, w tym cytogenetyka, genetyka molekularna i wiek, jest związanych z rokowaniem. Coraz więcej dowodów wskazuje obecnie, że zdolność do identyfikacji choroby resztkowej znacznie poniżej progu wybuchu 5% opartego na morfologii jest ważnym narzędziem do udoskonalenia podejścia do klasyfikacji ryzyka. Minimalna lub mierzalna choroba resztkowa (MRD) oznacza obecność komórek białaczkowych do poziomów od 1:10-4 do 1:10-6, w porównaniu z 1:20 w ocenach opartych na morfologii. MRD można ocenić za pomocą różnych wieloparametrowych cytometrii przepływowej (MFC) i metod molekularnych. Nie ma danych dotyczących osiągania lub wpływu MRD przy zastosowaniu produktu Vyxeos jako terapii indukcyjnej. Bieżąca próba rozwiąże ten problem.

Cel tego badania Bieżące badanie ma na celu zbadanie odsetka odpowiedzi Vyxeos jako terapii indukcyjnej u nowo zdiagnozowanych pacjentów z AML niskiego/średniego ryzyka w warunkach „rzeczywistego świata”. Pacjenci otrzymają taką samą terapię indukcyjną, jaką mieli otrzymać, gdyby nie wzięli udziału w tym badaniu (cytarabina/daunorubicyna ± Mylotarg), ale połączenie cytarabiny/daunorubicyny zostanie podane w unikalnej postaci leku Vyxeos. Oprócz klasycznej oceny CR+CRi, na koniec stażu zostanie przeprowadzona ocena MFC MRD przy użyciu scentralizowanego laboratorium o międzynarodowej renomie. Ponadto to badanie pilotażowe dostarczy również informacji dotyczących bezpieczeństwa klinicznego połączenia Vyxeos z Mylotarg.

Płeć i pochodzenie etniczne Wstęp do tego badania jest otwarty zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet oraz dla osób należących do dowolnej grupy rasowej lub etnicznej. Nie jesteśmy świadomi żadnych danych, które skłoniłyby nas do oczekiwania różnic w traktowaniu ze względu na płeć i pochodzenie etniczne, a zatem nie uwzględniliśmy oddzielnych celów memoriałowych dla tych podgrup.