Vyxeos zur Induktion eines niedrigen oder mittleren Risikos.

Einleitung Induktionstherapie Gegenwärtig wenden die meisten Ärzte, die „fitte“ Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) behandeln, ein Anthracyclin plus Cytarabin („7+3“-Schema) als Induktionstherapie an. In den letzten Jahren wurden 2 neue Medikamente als Ergänzung zum „7+3“-Schema zur Behandlung fitter Patienten zugelassen; Midostaurin – ein FLT3-Inhibitor und Gemtuzumab Ozogamicin – ein monoklonaler Anti-CD33-Antikörper im Zusammenhang mit einer Chemotherapie. Es wurde postuliert, dass die Verwendung der gleichen Medikamente wie im „7+3“-Schema, jedoch mit einem festen Molverhältnis von Cytarabin und Daunorubicin, die CR-Rate erhöht und die minimale Resterkrankung und das krankheitsfreie Überleben (DFS) verbessert.

Vyxeos

Vyxeos ist eine liposomal verkapselte Kombination aus Cytarabin und Daunorubicin in einem molaren Verhältnis von 5:1. Die Abgabe des molaren Verhältnisses von 5:1 scheint antagonistische Arzneimittelwechselwirkungen zu verhindern, und die liposomale Einkapselung erhöht die Plasmahalbwertszeit von Cytarabin und Daunorubicin und führt zu einer Arzneimittelakkumulation im Knochenmark (BM). Es wurden zwei randomisierte kontrollierte Studien mit neu diagnostizierten AML-Patienten berichtet:

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Vyxeos bei neu diagnostizierten AML-Patienten im Alter von 60 bis 75 Jahren. In der Studie wurden 1-2 Induktionszyklen von Vyxeos mit „7+3“ (Daunorubicin-Dosis von 45-60 mg/m2) verglichen. Die Patienten durften 1-2 Konsolidierungszyklen mit Vyxeos (im Prüfarm) und niedrig dosiertem Cytarabin mit/ohne Daunorubicin oder Cytarabin in mittlerer Dosis (im Kontrollarm) erhalten. Der primäre Endpunkt wurde als Ansprechrate definiert; vollständige Remission (CR) + CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi). 127 Patienten wurden aufgenommen und im Verhältnis 2:1 randomisiert. Die Studie zeigte eine erhöhte Ansprechrate (CR+CRi von 66,7 % gegenüber 51,2 %) im Untersuchungsarm, jedoch ohne statistische Signifikanz (p = 0,7). Eine geplante Untergruppenanalyse von Patienten mit sekundärer AML (sAML) ergab einen beeindruckenderen, immer noch nicht signifikanten Vorteil der Ansprechrate gegenüber den Vyxeos-Patienten (57,6 % gegenüber 31,6 %, p = 0,06), aber mit signifikanter Überlegenheit beim Gesamtüberleben (OS) (Median 12,1 vs. 6,1 Monate, HR = 0,46, p = 0,01).

Die Phase-III-Studie war eine offene, randomisierte Studie, in die nur sAML-Patienten im Alter von 60 bis 75 Jahren aufgenommen wurden, mit Ausnahme von Patienten mit vorausgegangener myeloproliferativer Neubildung. Die Patienten erhielten 2-3 Zyklen (1-2 Induktionszyklen und 1 Konsolidierung) von entweder „7+3“ mit Daunorubicin 60 mg/m2 oder Vyxeos. Der primäre Endpunkt wurde als OS definiert. Insgesamt wurden 309 Patienten aufgenommen und im Verhältnis 1:1 randomisiert. Diese Studie zeigte ein signifikantes OS (Median von 9,56 vs. 5,95 Monaten, HR = 0,69, p = 0,005) und CR+CRi-Rate (47,7 % vs. 33,3 %, p=0,016) Vorteil für die Patienten, die Vyxeos erhielten. Diese Ergebnisse veranlassten die Food and Drug Administration (FDA) im August 2017, das Medikament zur Behandlung von neu diagnostizierter therapiebedingter AML (tAML) und AML mit myelodysplasiebedingten Veränderungen (MRC) zuzulassen.

Trotz der Ergebnisse, die den Vorteil von Vyxeos für sAML hervorhoben, ist es intuitiv wahrscheinlich, dass dieses starke Medikament auch für Nicht-sAML geeignet ist. Der Wirkmechanismus ist für jede AML relevant. Nach der FDA-Zulassung des Medikaments für sAML möchten wir seine Wirksamkeit für FLT3-negative De-novo-AML-Patienten mit niedrigem oder mittlerem Risiko bewerten. Diese Überlegung ist besonders relevant durch den Einschluss junger AML-Patienten in die Studie.

Gemtuzumab Ozogamicin (GO) Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg) – ein mit Calicheamicin verknüpfter monoklonaler Anti-CD33-Antikörper – wurde für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter AML zugelassen, wenn es in Kombination mit dem „7+3“-Schema verabreicht wird.

Die französische Alfa-0701-Studie bewertete die Sicherheit und Wirksamkeit von GO, das in einem fraktionierten Dosierungsschema (3 mg/m² verabreicht an den Tagen 1, 4 und 7) verabreicht wurde, wenn es zum Standard-„7+3“-Schema hinzugefügt wurde. Patienten mit CR oder CR mit unvollständiger Thrombozytenerholung (CRp) erhielten basierend auf ihrer anfänglichen Randomisierung eine Konsolidierungstherapie mit 2 Behandlungszyklen, einschließlich Daunorubicin plus Cytarabin mit oder ohne GO. Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), das im GO-Arm länger war; Median von 17,3 Monaten (95 % Kombinationsindex (KI): 13,4–30,0) vs. 9,5 Monate (95 % KI: 8,1–12,0). 3-Jahres-EFS wurde von 39,8 % des GO-Arms erreicht, verglichen mit 13,6 % des Kontrollarms. Das OS war im GO-Arm besser (27,5 vs. 21,8 Monate), haben aber keine statistische Signifikanz erreicht (HR 0,807, 95 % KI: 0,596-1,093, p=0,1646)5. Eine Metaanalyse von GO in Kombination mit Chemotherapie bei neu diagnostizierten AML-Patienten kam zu dem Schluss, dass GO die CR-Rate nicht erhöht, aber die Rückfallrate senkt und das OS verbessert. Das Medikament ist bei Hochrisikopatienten unwirksam.

Eines der Ziele der aktuellen Studie ist es, die Machbarkeit und Wirksamkeit der Kombination von Mylotarg plus Vyxeos zu untersuchen.

Minimale/messbare Resterkrankung (MRD) Mehrere Faktoren, die bei der Diagnose von AML vorhanden sind, einschließlich Zytogenetik, Molekulargenetik und Alter, wurden mit der Prognose in Verbindung gebracht. Zunehmende Beweise deuten nun darauf hin, dass die Fähigkeit, Resterkrankungen weit unterhalb der morphologiebasierten 5-%-Blastenschwelle zu identifizieren, ein wichtiges Instrument zur Verfeinerung des Ansatzes zur Risikoklassifizierung ist. Minimale oder messbare Resterkrankung (MRD) bezeichnet das Vorhandensein von Leukämiezellen bis zu einer Konzentration von 1:10-4 bis 1:10-6, verglichen mit 1:20 bei morphologiebasierten Bewertungen. MRD kann mit einer Vielzahl von Multiparameter-Durchflusszytometrie (MFC) und molekularen Methoden bewertet werden. Es liegen keine Daten zum Erreichen oder zur Wirkung von MRD unter Verwendung von Vyxeos als Induktionstherapie vor. Die aktuelle Studie wird sich mit diesem Problem befassen.

Zweck dieser Studie Die aktuelle Studie soll die Ansprechrate von Vyxeos als Induktionstherapie für neu diagnostizierte AML-Patienten mit niedrigem/mittlerem Risiko in der „realen Welt“ untersuchen. Die Patienten erhalten die gleiche Induktionstherapie, die sie erhalten würden, wenn sie nicht an dieser Studie teilgenommen hätten (Cytarabin/Daunorubicin ± Mylotarg), aber die Kombination aus Cytarabin/Daunorubicin wird in der einzigartigen Formulierung von Vyxeos verabreicht. Zusätzlich zur klassischen CR+CRi-Evaluierung wird am Ende der Induktion eine MFC-MRD-Evaluierung durch ein zentralisiertes, international anerkanntes Labor durchgeführt. Darüber hinaus wird diese Pilotstudie auch klinische Sicherheitsinformationen über die Kombination von Vyxeos mit Mylotarg liefern.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit Die Teilnahme an dieser Studie steht sowohl Männern als auch Frauen sowie Personen jeder Rasse oder ethnischen Gruppe offen. Uns sind keine Daten bekannt, die uns dazu veranlassen würden, unterschiedliche Behandlungseffekte nach Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit zu erwarten, und haben daher keine separaten Abgrenzungsziele für diese Untergruppen aufgenommen.