Vyxeos para indução de risco baixo ou intermediário.

Introdução Terapia de indução Atualmente, a maioria dos médicos que tratam pacientes 'aptos' com leucemia mielóide aguda (LMA) emprega uma antraciclina mais citarabina (regime '7+3') como terapia de indução. Nos últimos anos, 2 novos medicamentos foram aprovados como adjuvantes do regime '7+3' para o tratamento de pacientes aptos; Midostaurina - um inibidor de FLT3 e gemtuzumab ozogamicina - um anticorpo monoclonal anti-CD33 ligado à quimioterapia. Foi postulado que o uso das mesmas drogas do esquema '7+3', mas em uma razão molar fixa de citarabina e daunorrubicina aumentará a taxa de RC e melhorará a doença residual mínima e a sobrevida livre de doença (DFS).

Vyxeos

Vyxeos é uma combinação encapsulada em lipossomas de citarabina e daunorrubicina, numa razão molar de 5:1. A administração da proporção molar de 5:1 parece prevenir interações medicamentosas antagonistas e o encapsulamento lipossomal aumenta a meia-vida plasmática da citarabina e daunorrubicina e leva ao acúmulo de drogas na medula óssea (BM). Dois ensaios clínicos randomizados foram relatados em pacientes com LMA recém-diagnosticados:

Um estudo de fase II, multicêntrico, randomizado e aberto estudou a eficácia e a segurança de Vyxeos entre pacientes recém-diagnosticados com LMA, com idades entre 60 e 75 anos. O estudo comparou 1-2 ciclos de indução de Vyxeos com '7+3' (dose de daunorrubicina de 45-60 mg/m2). Os pacientes foram autorizados a receber 1-2 cursos de consolidação de Vyxeos (no braço experimental) e baixa dose de citarabina com/sem daunorrubicina ou dose intermediária de citarabina (no braço de controle). O desfecho primário foi definido como taxa de resposta; remissão completa (CR) + CR com recuperação hematológica incompleta (CRi). 127 pacientes foram inscritos e randomizados na proporção de 2:1. O estudo mostrou uma taxa de resposta aumentada (CR+CRi de 66,7% vs. 51,2%) no braço experimental, mas sem significância estatística (p=0,7). Uma análise de subgrupo planejada de pacientes com LMA secundária (sAML) revelou uma vantagem de taxa de resposta mais impressionante, ainda não significativa, para os pacientes com Vyxeos (57,6% vs. 31,6%, p = 0,06), mas com superioridade significativa na sobrevida global (OS) (mediana 12,1 vs. 6,1 meses, HR = 0,46, p = 0,01).

O estudo de fase III foi um estudo randomizado aberto que inscreveu apenas pacientes com sAML, com idade entre 60 e 75 anos, com exceção de pacientes com neoplasia mieloproliferativa antecedente. Os doentes receberam 2-3 ciclos (1-2 ciclos de indução e 1 consolidação) de '7+3' com daunorrubicina 60 mg/m2 ou Vyxeos. O endpoint primário foi definido como OS. Um total de 309 pacientes foram inscritos e randomizados em uma proporção de 1:1. Este estudo mostrou uma SG significativa (mediana de 9,56 vs. 5,95 meses, HR=0,69, p=0,005) e taxa CR+CRi (47,7% vs. 33,3%, p=0,016) vantagem para os pacientes que receberam o Vyxeos. Esses resultados levaram a Food and Drug Administration (FDA), em agosto de 2017, a aprovar o medicamento para uso no tratamento de LMA recentemente diagnosticada relacionada à terapia (tAML) e LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia (MRC).

Apesar dos resultados que destacaram a vantagem do Vyxeos para sAML, é intuitivamente provável que esse poderoso medicamento também seja adequado para não-sAML. O mecanismo de ação é relevante para cada AML. Após a aprovação do medicamento pela FDA para sAML, gostaríamos de avaliar sua eficácia para pacientes com LMA de novo FLT3 negativo ou de risco intermediário. Essa consideração é particularmente relevante pela inclusão de pacientes jovens com LMA no estudo.

Gemtuzumab ozogamicina (GO) Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg) - um anticorpo monoclonal anti-CD33 ligado à caliqueamicina, foi aprovado para o tratamento de pacientes recém-diagnosticados com LMA, quando administrado em combinação com o regime '7+3'.

O estudo francês Alfa-0701 avaliou a segurança e a eficácia do GO administrado em regime de dosagem fracionada (3 mg/m² administrados nos Dias 1, 4 e 7) quando adicionado ao regime padrão '7+3'. Pacientes com CR ou CR com recuperação plaquetária incompleta (CRp) receberam terapia de consolidação com 2 cursos de tratamento, incluindo daunorrubicina mais citarabina com ou sem GO, com base em sua randomização inicial. O desfecho primário foi a sobrevida livre de eventos (EFS), que foi mais longa no braço GO; mediana de 17,3 meses (índice de combinação de 95% (IC): 13,4-30,0) vs 9,5 meses (95% CI: 8,1-12,0). O EFS de 3 anos foi alcançado por 39,8% do braço GO em comparação com 13,6% do braço de controle. OS foi melhor no braço GO (27,5 vs. 21,8 meses), mas não atingiram significância estatística (HR 0,807, 95% CI: 0,596-1,093, p=0,1646)5. Uma meta-análise de GO em combinação com quimioterapia para pacientes com LMA recém-diagnosticados concluiu que GO não aumenta a taxa de CR, mas diminui a taxa de recaída e melhora a OS. A droga é ineficaz em pacientes de alto risco.

Um dos objetivos do estudo atual é examinar a viabilidade e eficácia da combinação de Mylotarg mais Vyxeos.

Doença residual mínima/ mensurável (DRM) Vários fatores presentes no diagnóstico de LMA, incluindo citogenética, genética molecular e idade, foram associados ao prognóstico. Evidências crescentes indicam agora que a capacidade de identificar doença residual muito abaixo do limite de explosão de 5% com base na morfologia é uma ferramenta importante para refinar a abordagem da classificação de risco. Doença residual mínima ou mensurável (DRM) denota a presença de células leucêmicas em níveis de 1:10-4 a 1:10-6, em comparação com 1:20 em avaliações baseadas na morfologia. A MRD pode ser avaliada usando uma variedade de citometria de fluxo multiparamétrica (MFC) e métodos moleculares. Não há dados sobre a obtenção ou impacto de MRD usando Vyxeos como terapia de indução. O julgamento atual abordará essa questão.

Objetivo deste ensaio O presente estudo foi concebido para examinar a taxa de resposta do Vyxeos como terapia de indução para pacientes recém-diagnosticados com LMA de risco baixo/intermediário no cenário do 'mundo real'. Os pacientes receberão a mesma terapia de indução que receberiam se não tivessem entrado neste estudo (citarabina/daunorrubicina ± Mylotarg), mas a combinação de citarabina/daunorrubicina será administrada na formulação única de Vyxeos. Além da avaliação CR+CRi clássica, a avaliação MFC MRD, usando um laboratório centralizado e reconhecido internacionalmente, será feita no final da indução. Além disso, este estudo piloto também fornecerá informações de segurança clínica sobre a combinação de Vyxeos com Mylotarg.

Género e Etnia A entrada neste estudo está aberta a homens e mulheres, e a pessoas de qualquer grupo racial ou étnico. Não temos conhecimento de dados que nos levem a esperar efeitos de tratamento diferenciado por gênero e etnia e, portanto, não incorporamos metas de acumulação separadas para esses subgrupos.