Vyxeos para la inducción de riesgo bajo o intermedio.

Introducción Terapia de inducción Actualmente, la mayoría de los médicos que tratan a pacientes "en forma" con leucemia mieloide aguda (LMA) emplean una antraciclina más citarabina (régimen '7+3') como terapia de inducción. En los últimos años, se aprobaron 2 nuevos medicamentos como complemento del régimen '7+3' para el tratamiento de pacientes aptos; Midostaurina, un inhibidor de FLT3 y gemtuzumab ozogamicina, un anticuerpo monoclonal anti-CD33 relacionado con la quimioterapia. Se ha postulado que el uso de los mismos fármacos que en el régimen '7+3' pero en una proporción molar fija de citarabina y daunorrubicina aumentará la tasa de RC y mejorará la enfermedad residual mínima y la supervivencia libre de enfermedad (DFS).

Vyxeos

Vyxeos es una combinación encapsulada en liposomas de citarabina y daunorrubicina, en una proporción molar de 5:1. La administración de la relación molar 5:1 parece prevenir las interacciones farmacológicas antagónicas y la encapsulación liposomal aumenta la vida media plasmática de la citarabina y la daunorrubicina y conduce a la acumulación del fármaco en la médula ósea (MO). Se informaron dos ensayos controlados aleatorios en pacientes con LMA recién diagnosticada:

Un ensayo abierto, aleatorizado, multicéntrico y de fase II estudió la eficacia y la seguridad de Vyxeos en pacientes con leucemia mieloide aguda recientemente diagnosticados, de 60 a 75 años de edad. El estudio comparó 1-2 ciclos de inducción de Vyxeos con '7+3' (dosis de daunorrubicina de 45-60 mg/m2). A los pacientes se les permitió recibir 1-2 cursos de consolidación de Vyxeos (en el brazo de investigación) y citarabina en dosis baja con/sin daunorrubicina o citarabina en dosis intermedia (en el brazo de control). El punto final primario se definió como la tasa de respuesta; remisión completa (RC) + RC con recuperación hematológica incompleta (RCi). 127 pacientes fueron inscritos y aleatorizados en una proporción de 2:1. El estudio mostró una mayor tasa de respuesta (CR+CRi del 66,7 % frente al 51,2 %) en el brazo de investigación, pero sin significación estadística (p=0,7). Un análisis de subgrupos planificado de pacientes con LMA secundaria (sAML) reveló una ventaja en la tasa de respuesta más impresionante, aún no significativa, para los pacientes con Vyxeos (57,6 % frente a 31,6 %, p = 0,06), pero con una superioridad significativa en la supervivencia general (SG) (mediana de 12,1 frente a 6,1 meses, HR = 0,46, p = 0,01).

El ensayo de fase III fue un ensayo aleatorizado abierto que inscribió solo a pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva (sAML) de 60 a 75 años de edad, con la excepción de pacientes con antecedente de neoplasia mieloproliferativa. Los pacientes recibieron 2-3 ciclos (1-2 ciclos de inducción y 1 consolidación) de '7+3' con daunorrubicina 60 mg/m2 o Vyxeos. El punto final primario se definió como SG. Se reclutaron y aleatorizaron un total de 309 pacientes en una proporción de 1:1. Este estudio mostró una SG significativa (mediana de 9,56 frente a 5,95 meses, HR = 0,69, p = 0,005) y una tasa de RC+ICi (47,7 % frente a 33,3 %, p=.016) ventaja para los pacientes que recibieron Vyxeos. Estos resultados llevaron a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), en agosto de 2017, a aprobar el fármaco para su uso en el tratamiento de la LMA relacionada con la terapia (tAML) recién diagnosticada y la LMA con cambios relacionados con la mielodisplasia (MRC).

A pesar de los resultados que destacaron la ventaja de Vyxeos para sAML, es intuitivamente probable que este poderoso fármaco también sea adecuado para no sAML. El mecanismo de acción es relevante para cada LMA. Tras la aprobación de la FDA del fármaco para sAML, nos gustaría evaluar su eficacia para pacientes con LMA de novo FLT3-negativos de riesgo bajo o intermedio. Esta consideración es particularmente relevante por la inclusión de pacientes jóvenes con LMA en el estudio.

Gemtuzumab ozogamicina (GO) Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg), un anticuerpo monoclonal anti-CD33 vinculado a la caliqueamicina, fue aprobado para el tratamiento de pacientes con LMA recién diagnosticados, cuando se administra en combinación con el régimen '7+3'.

El estudio francés Alfa-0701 evaluó la seguridad y eficacia de GO administrado en un régimen de dosificación fraccionada (3 mg/m² administrados los días 1, 4 y 7) cuando se agrega al régimen estándar '7+3'. Los pacientes con RC o CR con recuperación plaquetaria incompleta (RCp) recibieron terapia de consolidación con 2 ciclos de tratamiento que incluían daunorrubicina más citarabina con o sin GO, según su aleatorización inicial. El punto final primario fue la supervivencia libre de eventos (EFS), que fue más larga en el brazo GO; mediana de 17,3 meses (índice de combinación (IC) del 95 %: 13,4-30,0) vs 9,5 meses (IC 95%: 8,1-12,0). La EFS a los 3 años se logró en el 39,8 % del brazo GO en comparación con el 13,6 % del brazo de control. OS fue mejor en el brazo GO (27,5 frente a 21,8 meses) pero no han alcanzado significación estadística (HR 0,807, IC 95%: 0,596-1,093, p=0,1646)5. Un metanálisis de GO en combinación con quimioterapia para pacientes con AML recién diagnosticados concluyó que GO no aumenta la tasa de RC pero disminuye la tasa de recaída y mejora la SG. El fármaco es ineficaz en pacientes de alto riesgo.

Uno de los objetivos del estudio actual es examinar la viabilidad y eficacia de la combinación de Mylotarg más Vyxeos.

Enfermedad residual mínima/medible (MRD) Varios factores presentes en el diagnóstico de AML, incluidos la citogenética, la genética molecular y la edad, se han asociado con el pronóstico. La creciente evidencia ahora indica que la capacidad de identificar la enfermedad residual muy por debajo del umbral de blastos del 5% basado en la morfología es una herramienta importante para refinar el enfoque de la clasificación del riesgo. La enfermedad residual mínima o medible (MRD) denota la presencia de células leucémicas hasta niveles de 1:10-4 a 1:10-6, en comparación con 1:20 en evaluaciones basadas en la morfología. La MRD se puede evaluar utilizando una variedad de métodos moleculares y de citometría de flujo multiparámetro (MFC). No hay datos sobre el logro o el impacto de la MRD usando Vyxeos como terapia de inducción. El ensayo actual abordará este problema.

Propósito de este ensayo El estudio actual está diseñado para examinar la tasa de respuesta de Vyxeos como terapia de inducción para pacientes con LMA de riesgo bajo/intermedio recién diagnosticados en el entorno del "mundo real". Los pacientes recibirán la misma terapia de inducción que recibirían si no hubieran ingresado en este estudio (citarabina/daunorrubicina ± Mylotarg), pero la combinación de citarabina/daunorrubicina se administrará en la formulación única de Vyxeos. Además de la evaluación clásica CR+CRi, al final de la inducción se realizará una evaluación MFC MRD, utilizando un laboratorio centralizado reconocido internacionalmente. Además, este estudio piloto también proporcionará información de seguridad clínica sobre la combinación de Vyxeos con Mylotarg.

Género y etnicidad La participación en este estudio está abierta tanto para hombres como para mujeres, y para personas de cualquier grupo racial o étnico. No conocemos datos que nos lleven a esperar efectos de trato diferencial por género y etnia y, por lo tanto, no hemos incorporado objetivos de acumulación separados para estos subgrupos.