Vyxeos pro indukci nízkého nebo středního rizika.

Úvod Indukční terapie V současnosti většina lékařů, kteří léčí „fit“ pacienty s akutní myeloidní leukémií (AML), používá jako indukční terapii antracyklin plus cytarabin (režim „7+3“). V posledních několika letech byly schváleny 2 nové léky jako doplňky k režimu „7+3“ pro léčbu fit pacientů; Midostaurin – inhibitor FLT3 a gemtuzumab ozogamicin – monoklonální protilátka anti-CD33 spojená s chemoterapií. Bylo postulováno, že použití stejných léků jako v režimu „7+3“, ale s fixním molárním poměrem cytarabinu a daunorubicinu, zvýší míru CR a zlepší minimální reziduální nemoc a přežití bez nemoci (DFS).

Vyxeos

Vyxeos je lipozomálně zapouzdřená kombinace cytarabinu a daunorubicinu v molárním poměru 5:1. Zdá se, že dodání molárního poměru 5:1 zabraňuje antagonistickým interakcím lék-lék a lipozomální zapouzdření zvyšuje plazmatický poločas cytarabinu a daunorubicinu a vede k akumulaci léku v kostní dřeni (BM). U nově diagnostikovaných pacientů s AML byly hlášeny dvě randomizované kontrolované studie:

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze II studovala účinnost a bezpečnost přípravku Vyxeos u nově diagnostikovaných pacientů s AML ve věku 60–75 let. Studie porovnávala 1–2 indukční cykly přípravku Vyxeos s „7+3“ (dávka daunorubicinu 45–60 mg/m2). Pacientům bylo umožněno podstoupit 1-2 konsolidační cykly přípravku Vyxeos (ve zkoumané větvi) a nízké dávky cytarabinu s/bez daunorubicinu nebo střední dávky cytarabinu (v kontrolní větvi). Primární cílový bod byl definován jako míra odpovědi; kompletní remise (CR) + CR s neúplným hematologickým zotavením (CRi). Bylo zařazeno a randomizováno 127 pacientů v poměru 2:1. Studie prokázala zvýšenou četnost odpovědí (CR+CRi 66,7 % vs. 51,2 %) ve zkoumané větvi, ale bez statistické významnosti (p=0,7). Plánovaná analýza podskupin pacientů se sekundární AML (sAML) odhalila působivější, stále nevýznamnou výhodu v míře odpovědi u pacientů s Vyxeos (57,6 % vs. 31,6 %, p=0,06), ale s významnou převahou celkového přežití (OS) (medián 12,1 vs. 6,1 měsíce, HR = 0,46, p=0,01).

Studie fáze III byla otevřená randomizovaná studie, do které byli zařazeni pouze pacienti sAML ve věku 60–75 let, s výjimkou pacientů s předchozím myeloproliferativním novotvarem. Pacienti dostávali 2–3 cykly (1–2 indukční cykly a 1 konsolidace) buď „7+3“ s daunorubicinem 60 mg/m2 nebo Vyxeos. Primární koncový bod byl definován jako OS. Celkem bylo zařazeno a randomizováno 309 pacientů v poměru 1:1. Tato studie prokázala významnou míru OS (medián 9,56 vs. 5,95 měsíce, HR=0,69, p=0,005) a míru CR+CRi (47,7 % vs. 33,3 %, p=0,016) výhoda pro pacienty, kteří dostali Vyxeos. Tyto výsledky vedly Food and Drug Administration (FDA) v srpnu 2017 ke schválení léku k použití při léčbě nově diagnostikované AML související s léčbou (tAML) a AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií (MRC).

Navzdory výsledkům, které zdůraznily výhodu Vyxeos pro sAML, je intuitivně pravděpodobné, že tento silný lék je vhodný i pro non-sAML. Mechanismus účinku je relevantní pro každou AML. Po schválení léku pro sAML FDA bychom rádi vyhodnotili jeho účinnost u pacientů s de novo AML negativním FLT3 s nízkým nebo středním rizikem. Tato úvaha je zvláště relevantní při zahrnutí mladých pacientů s AML do studie.

Gemtuzumab ozogamicin (GO) Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) – anti-CD33 monoklonální protilátka spojená s calicheamicinem, byla schválena pro léčbu nově diagnostikovaných pacientů s AML, pokud je podávána v kombinaci s režimem „7+3“.

Francouzská studie Alfa-0701 hodnotila bezpečnost a účinnost GO podávaného ve frakcionovaném dávkovacím režimu (3 mg/m² podávané 1., 4. a 7. den), když byl přidán ke standardnímu režimu „7+3“. Pacienti s CR nebo CR s neúplným obnovením trombocytů (CRp) dostávali konsolidační terapii se 2 léčebnými cykly zahrnujícími daunorubicin plus cytarabin s GO nebo bez GO, na základě jejich počáteční randomizace. Primárním cílovým bodem bylo přežití bez příhody (EFS), které bylo delší v rameni GO; medián 17,3 měsíce (95% kombinovaný index (CI): 13,4-30,0) vs. 9,5 měsíce (95% CI: 8,1-12,0). 3letého EFS dosáhlo 39,8 % ramene GO ve srovnání s 13,6 % kontrolního ramene. OS byl lepší v rameni GO (27,5 vs. 21,8 měsíce), ale nedosáhly statistické významnosti (HR 0,807, 95% CI: 0,596-1,093, p=0,1646)5. Metaanalýza GO v kombinaci s chemoterapií u nově diagnostikovaných pacientů s AML dospěla k závěru, že GO nezvyšuje míru CR, ale snižuje míru relapsu a zlepšuje OS. U vysoce rizikových pacientů je lék neúčinný.

Jedním z cílů současné studie je prověřit proveditelnost a účinnost kombinace Mylotarg plus Vyxeos.

Minimální/měřitelná reziduální nemoc (MRD) Několik faktorů přítomných při diagnóze AML, včetně cytogenetiky, molekulární genetiky a věku, bylo spojeno s prognózou. Stále více důkazů nyní ukazuje, že schopnost identifikovat reziduální onemocnění hluboko pod morfologicky založenou 5% prahovou hodnotou blastu je důležitým nástrojem pro zpřesnění přístupu ke klasifikaci rizik. Minimální nebo měřitelné reziduální onemocnění (MRD) označuje přítomnost leukemických buněk až na úrovně 1:10-4 až 1:10-6 ve srovnání s 1:20 v morfologickém hodnocení. MRD lze hodnotit pomocí různých multiparametrových průtokových cytometrií (MFC) a molekulárních metod. Neexistují žádné údaje o dosažení nebo dopadu MRD při použití přípravku Vyxeos jako indukční terapie. Současný soud se bude touto otázkou zabývat.

Účel této studie Současná studie je navržena tak, aby prozkoumala míru odezvy na Vyxeos jako na indukční terapii u nově diagnostikovaných pacientů s AML s nízkým/středním rizikem v prostředí „skutečného světa“. Pacienti budou dostávat stejnou indukční terapii, jakou měli dostávat, pokud by nebyli zařazeni do této studie (cytarabin/daunorubicin ± Mylotarg), ale kombinace cytarabin/daunorubicin bude podávána v jedinečné formulaci přípravku Vyxeos. Kromě klasického hodnocení CR+CRi bude na konci indukce provedeno hodnocení MFC MRD pomocí centralizované, mezinárodně uznávané laboratoře. Kromě toho tato pilotní studie také poskytne informace o klinické bezpečnosti o kombinaci přípravku Vyxeos s přípravkem Mylotarg.

Pohlaví a etnická příslušnost Vstup do této studie je otevřený pro muže i ženy a osoby jakékoli rasy nebo etnické skupiny. Nejsme si vědomi žádných údajů, které by nás vedly k tomu, abychom očekávali rozdílné účinky léčby podle pohlaví a etnického původu, a proto jsme pro tyto podskupiny nezačlenili samostatné akruální cíle.