Vyxeos til induktion af lav- eller mellemrisiko.

Introduktion Induktionsterapi I øjeblikket anvender de fleste læger, der behandler 'fit' patienter med akut myeloid leukæmi (AML), et antracyklin plus cytarabin ('7+3' regime) som induktionsterapi. I de sidste par år er 2 nye lægemidler blevet godkendt som supplement til '7+3'-kuren til behandling af raske patienter; Midostaurin - en FLT3-hæmmer og gemtuzumab ozogamicin - et anti-CD33 monoklonalt antistof forbundet med kemoterapi. Det er blevet postuleret, at brug af de samme lægemidler som i '7+3'-regimet, men med et fast molært forhold mellem cytarabin og daunorubicin, vil øge CR-raten og forbedre minimal resterende sygdom og sygdomsfri overlevelse (DFS).

Vyxeos

Vyxeos er en liposomindkapslet kombination af cytarabin og daunorubicin i et molforhold på 5:1. Levering af molforholdet 5:1 synes at forhindre antagonistiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner, og den liposomale indkapsling øger plasmahalveringstiden for cytarabin og daunorubicin og fører til lægemiddelakkumulering i knoglemarven (BM). To randomiserede kontrollerede forsøg er blevet rapporteret med nyligt diagnosticerede AML-patienter:

Et fase II, multicenter, randomiseret, åbent studie undersøgte effektiviteten og sikkerheden af ​​Vyxeos blandt nydiagnosticerede AML-patienter i alderen 60-75. Undersøgelsen sammenlignede 1-2 induktionsforløb med Vyxeos med '7+3' (daunorubicindosis på 45-60 mg/m2). Patienterne fik lov til at modtage 1-2 konsolideringsforløb af Vyxeos (i undersøgelsesarmen) og lavdosis cytarabin med/uden daunorubicin eller mellemdosis cytarabin (i kontrolarmen). Det primære endepunkt blev defineret som responsrate; fuldstændig remission (CR) + CR med ufuldstændig hæmatologisk genopretning (CRi). 127 patienter blev indskrevet og randomiseret i forholdet 2:1. Undersøgelsen viste en øget responsrate (CR+CRi på 66,7 % vs. 51,2 %) i undersøgelsesarmen, men uden statistisk signifikans (p=0,7). En planlagt undergruppeanalyse af sekundære AML-patienter (sAML) afslørede en mere imponerende, stadig ikke-signifikant, responsratefordel for Vyxeos-patienterne (57,6 % vs. 31,6 %, p=.06), men med signifikant overordnet overlevelse (OS) overlegenhed (median 12,1 vs. 6,1 måneder, HR = 0,46, p=0,01).

Fase III-studiet var et åbent randomiseret forsøg, der kun inkluderede sAML-patienter i alderen 60-75, med undtagelse af patienter med forudgående myeloproliferativ neoplasma. Patienterne modtog 2-3 cyklusser (1-2 induktionsforløb og 1 konsolidering) af enten '7+3' med daunorubicin 60 mg/m2 eller Vyxeos. Det primære endepunkt blev defineret som OS. I alt 309 patienter blev indskrevet og randomiseret i forholdet 1:1. Denne undersøgelse viste en signifikant OS (median på 9,56 vs. 5,95 måneder, HR=0,69, p=.005) og CR+CRi-rate (47,7 % vs. 33,3 %, p=.016) fordel for de patienter, der modtog Vyxeos. Disse resultater førte til, at Food and Drug Administration (FDA) i august 2017 godkendte lægemidlet til brug i behandlingen af ​​nyligt diagnosticeret terapirelateret AML (tAML) og AML med myelodysplasi-relaterede ændringer (MRC).

På trods af resultaterne, der fremhævede fordelen ved Vyxeos til sAML, er det intuitivt sandsynligt, at dette kraftfulde lægemiddel også er velegnet til ikke-sAML. Virkningsmekanismen er relevant for enhver AML. Efter FDA-godkendelsen af ​​lægemidlet til sAML vil vi gerne evaluere dets effektivitet for FLT3-negative de novo AML-patienter med lav eller mellemrisiko. Denne betragtning er særlig relevant ved inddragelsen af ​​unge AML-patienter i undersøgelsen.

Gemtuzumab ozogamicin (GO) Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) - et anti-CD33 monoklonalt antistof knyttet til calicheamicin, blev godkendt til behandling af nydiagnosticerede AML-patienter, når det gives som en kombination med '7+3'-kuren.

Det franske Alfa-0701-studie evaluerede sikkerheden og effektiviteten af ​​GO administreret i et fraktioneret doseringsregime (3 mg/m² administreret på dag 1, 4 og 7), når det blev tilføjet til standard '7+3'-regimet. Patienter med en CR eller CR med ufuldstændig blodpladegendannelse (CRp) modtog konsolideringsterapi med 2 behandlingsforløb inklusive daunorubicin plus cytarabin med eller uden GO, baseret på deres initiale randomisering. Det primære endepunkt var event free survival (EFS), som var længere i GO-armen; median på 17,3 måneder (95 % kombinationsindeks (CI): 13,4-30,0) vs 9,5 måneder (95 % CI: 8,1-12,0). 3-årig EFS blev opnået af 39,8 % af GO-armen sammenlignet med 13,6 % af kontrolarmen. OS var bedre i GO-armen (27,5 vs. 21,8 måneder), men har ikke nået statistisk signifikans (HR 0,807, 95 % CI: 0,596-1,093, p=0,1646)5. En metaanalyse af GO i kombination med kemoterapi til nydiagnosticerede AML-patienter konkluderede, at GO ikke øger CR-raten, men reducerer tilbagefaldsraten og forbedrer OS. Lægemidlet er ineffektivt hos højrisikopatienter.

Et af målene med den nuværende undersøgelse er at undersøge gennemførligheden og effektiviteten af ​​kombinationen af ​​Mylotarg plus Vyxeos.

Minimal/målbar residualsygdom (MRD) Adskillige faktorer, der er til stede ved diagnosticering af AML, herunder cytogenetik, molekylær genetik og alder, er blevet forbundet med prognose. Stigende evidens indikerer nu, at evnen til at identificere resterende sygdom langt under den morfologiske baserede tærskelværdi på 5 % blast er et vigtigt værktøj til at forfine tilgangen til risikoklassificering. Minimal eller målbar restsygdom (MRD) angiver tilstedeværelsen af ​​leukæmiceller ned til niveauer på 1:10-4 til 1:10-6 sammenlignet med 1:20 i morfologi-baserede vurderinger. MRD kan evalueres ved hjælp af en række multiparameter flowcytometri (MFC) og molekylære metoder. Der er ingen data vedrørende opnåelse eller virkning af MRD ved brug af Vyxeos som induktionsterapi. Det nuværende forsøg vil løse dette problem.

Formål med dette forsøg Det aktuelle studie er designet til at undersøge responsraten af ​​Vyxeos som induktionsterapi for nyligt diagnosticerede lav-/mellemrisiko-AML-patienter i den 'virkelige verden'. Patienterne vil modtage den samme induktionsterapi, som de skulle have modtaget, hvis de ikke havde deltaget i denne undersøgelse (cytarabin/daunorubicin ± Mylotarg), men kombinationen af ​​cytarabin/daunorubicin vil blive givet i den unikke formulering af Vyxeos. Ud over klassisk CR+CRi-evaluering vil MFC MRD-evaluering, ved brug af et centraliseret, internationalt anerkendt laboratorium, blive udført ved afslutningen af ​​induktion. Derudover vil dette pilotstudie også give kliniske sikkerhedsoplysninger om kombinationen af ​​Vyxeos med Mylotarg.

Køn og etnicitet Adgang til denne undersøgelse er åben for både mænd og kvinder og for personer af enhver race eller etnisk gruppe. Vi er ikke bekendt med nogen data, der ville få os til at forvente forskelsbehandlingseffekter efter køn og etnicitet, og vi har derfor ikke inkorporeret separate optjeningsmål for disse undergrupper.