低リスクまたは中リスクの誘導のための Vyxeos。

導入療法 現在、急性骨髄性白血病 (AML) の「適合」患者を治療しているほとんどの医師は、導入療法としてアントラサイクリンとシタラビン (「7+3」レジメン) を採用しています。 ここ数年で、健康な患者の治療のための「7+3」レジメンの補助薬として 2 つの新薬が承認されました。ミドスタウリン - FLT3 阻害剤およびゲムツズマブ オゾガマイシン - 化学療法に関連する抗 CD33 モノクローナル抗体。 「7+3」レジメンと同じ薬剤をシタラビンとダウノルビシンの固定モル比で使用すると、CR 率が上昇し、最小残存病変と無病生存期間 (DFS) が改善されると仮定されています。

ヴィクセオス

Vyxeos は、モル比 5:1 のシタラビンとダウノルビシンのリポソームカプセル化された組み合わせです。 5:1 のモル比の送達は、拮抗的な薬物間相互作用を防止するようであり、リポソーム カプセル化はシタラビンとダウノルビシンの血漿半減期を増加させ、骨髄 (BM) 内の薬物蓄積につながります。 新たに診断された AML 患者を対象とした 2 つのランダム化比較試験が報告されています。

第 II 相多施設無作為化非盲検試験では、新たに診断された 60 ～ 75 歳の AML 患者における Vyxeos の有効性と安全性が調査されました。 この研究では、Vyxeos の 1 ～ 2 回の導入コースを「7+3」（45 ～ 60 mg/m2 のダウノルビシン用量）と比較しました。 患者は、Vyxeos (治験群) およびダウノルビシンを含む/含まない低用量シタラビンまたは中用量シタラビン (対照群) の 1 ～ 2 回の強化コースを受けることが許可されました。 一次エンドポイントは奏効率として定義されました。完全寛解 (CR) + 不完全な血液学的回復 (CRi) を伴う CR。 127人の患者が登録され、2:1の比率で無作為化されました。 この研究では、治験群で反応率の増加 (66.7% 対 51.2% の CR+CRi) が示されましたが、統計的有意性はありませんでした (p=0.7)。 計画された二次性 AML (sAML) 患者のサブグループ分析では、Vyxeos 患者に対するより印象的な、まだ有意ではない応答率の優位性が明らかになりました (57.6% 対 31.6%、 p=.06) しかし、有意な全生存期間 (OS) の優位性がありました (中央値 12.1 対 6.1 か月、HR = 0.46、p=.01)。

第 III 相試験は、先行する骨髄増殖性腫瘍の患者を除いて、60 ～ 75 歳の sAML 患者のみを登録した非盲検無作為化試験でした。 患者は、ダウノルビシン 60 mg/m2 または Vyxeos による「7+3」のいずれかを 2 ～ 3 サイクル (1 ～ 2 回の導入コースと 1 回の地固め) 受けました。 主要なエンドポイントは OS として定義されました。 合計 309 人の患者が登録され、1:1 の比率で無作為化されました。 この研究では、有意な OS (中央値 9.56 か月対 5.95 か月、HR=0.69、p=.005) および CR+CRi 率 (47.7% 対 33.3%、 p=.016) Vyxeos を投与された患者の利点。 これらの結果により、食品医薬品局 (FDA) は 2017 年 8 月に、新たに診断された治療関連 AML (tAML) および骨髄異形成関連変化 (MRC) を伴う AML の治療に使用する薬剤を承認しました。

sAML に対する Vyxeos の利点を強調した結果にもかかわらず、この強力な薬剤は非 sAML にも適している可能性が直感的にあります。 アクションのメカニズムは、すべての AML に関連しています。 FDA による sAML 治療薬の承認を受けて、低リスクまたは中リスクの FLT3 陰性 de novo AML 患者に対する有効性を評価したいと考えています。 この考慮事項は、研究に若いAML患者を含めることによって特に関連しています。

Gemtuzumab ozogamicin (GO) Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) - calicheamicin にリンクされた抗 CD33 モノクローナル抗体は、「7+3」レジメンと組み合わせて投与された場合、新たに診断された AML 患者の治療に承認されました。

フランスの Alfa-0701 研究では、標準的な「7+3」レジメンに追加した場合の分割投与レジメン (1、4、および 7 日目に 3 mg/m² を投与) で投与された GO の安全性と有効性が評価されました。 CR または不完全な血小板回復 (CRp) を伴う CR の患者は、最初の無作為化に基づいて、GO の有無にかかわらず、ダウノルビシンとシタラビンを含む 2 コースの治療による地固め療法を受けました。 主要エンドポイントはイベントフリー生存期間 (EFS) で、GO 群の方が長かった。中央値 17.3 か月 (95% 複合指数 (CI): 13.4-30.0) 対 9.5 か月 (95% CI: 8.1-12.0)。 3 年 EFS は、対照群の 13.6% と比較して、GO 群の 39.8% で達成されました。 OS は GO アームの方が優れていました (27.5 対 21.8) か月) 統計的有意性に達していません (HR 0.807、95% CI: 0.596-1.093、 p=0.1646)5. 新たに診断された AML 患者に対する化学療法と組み合わせた GO のメタ分析では、GO は CR 率を増加させないが、再発率を低下させ、OS を改善すると結論付けた。 この薬は、リスクの高い患者には効果がありません。

現在の研究の目標の 1 つは、Mylotarg と Vyxeos の組み合わせの実現可能性と有効性を調べることです。

最小/測定可能な残存病変 (MRD) 細胞遺伝学、分子遺伝学、年齢など、AML の診断時に存在するいくつかの要因が予後と関連しています。 現在、増加する証拠は、形態学に基づく 5% 芽球閾値をはるかに下回る残存疾患を特定する能力が、リスク分類へのアプローチを改良するための重要なツールであることを示しています。 最小または測定可能な残存疾患 (MRD) は、形態に基づく評価での 1:20 と比較して、1:10-4 から 1:10-6 のレベルまで白血病細胞の存在を示します。 MRD は、さまざまなマルチパラメータ フローサイトメトリー (MFC) および分子法を使用して評価できます。 Vyxeos を導入療法として使用した MRD の達成または影響に関するデータはありません。 現在の試験では、この問題に対処します。

この治験の目的 現在の治験は、新たに診断された低/中リスク AML 患者に対する導入療法としての Vyxeos の反応率を「現実世界」の設定で調べるように設計されています。 患者は、この試験に参加しなかった場合と同じ寛解導入療法（シタラビン/ダウノルビシン ± Mylotarg）を受けますが、シタラビン/ダウノルビシンの組み合わせは、Vyxeos の独自の処方で投与されます。 従来の CR+CRi 評価に加えて、集中管理された国際的に認められた検査室を使用した MFC MRD 評価が導入の最後に行われます。 さらに、このパイロット研究は、Vyxeos と Mylotarg の併用に関する臨床安全性情報も提供します。

性別と民族 この研究への参加は、男性と女性の両方、およびあらゆる人種または民族グループの人に開かれています。 性別や民族による差別的な治療効果を期待できるデータがないことを認識しているため、これらのサブグループに個別の発生目標を組み込んでいません。