Vyxeos voor inductie van laag of gemiddeld risico.

Inleiding Inductietherapie Momenteel gebruiken de meeste artsen die 'fitte' patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) behandelen een anthracycline plus cytarabine ('7+3' regime) als inductietherapie. In de afgelopen jaren zijn 2 nieuwe geneesmiddelen goedgekeurd als aanvulling op het '7+3'-regime voor de behandeling van fitte patiënten; Midostaurine - een FLT3-remmer en gemtuzumab ozogamicine - een anti-CD33 monoklonaal antilichaam gekoppeld aan chemotherapie. Er is gepostuleerd dat het gebruik van dezelfde geneesmiddelen als in het '7+3'-regime, maar met een vaste molaire verhouding van cytarabine en daunorubicine, het CR-percentage zal verhogen en de minimale resterende ziekte en ziektevrije overleving (DFS) zal verbeteren.

Vyxeos

Vyxeos is een in liposomen ingekapselde combinatie van cytarabine en daunorubicine, in een molaire verhouding van 5:1. Toediening van de 5:1 molaire verhouding lijkt antagonistische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties te voorkomen en de liposomale inkapseling verhoogt de plasmahalfwaardetijd van cytarabine en daunorubicine en leidt tot geneesmiddelaccumulatie in het beenmerg (BM). Er zijn twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gemeld bij nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten:

Een fase II, multicenter, gerandomiseerde, open-label studie bestudeerde de werkzaamheid en veiligheid van Vyxeos bij nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten in de leeftijd van 60-75 jaar. In het onderzoek werden 1-2 inductiekuren met Vyxeos vergeleken met '7+3' (dosis daunorubicine van 45-60 mg/m2). Patiënten mochten 1-2 consolidatiekuren met Vyxeos (in de onderzoeksarm) en een lage dosis cytarabine met/zonder daunorubicine of intermediaire dosis cytarabine (in de controle-arm) krijgen. Het primaire eindpunt werd gedefinieerd als responspercentage; volledige remissie (CR) + CR met onvolledig hematologisch herstel (CRi). 127 patiënten werden ingeschreven en gerandomiseerd in een verhouding van 2:1. De studie toonde een verhoogd responspercentage (CR+CRi van 66,7% vs. 51,2%) in de onderzoeksarm, maar zonder statistische significantie (p=0,7). Een geplande subgroepanalyse van secundaire AML (sAML)-patiënten onthulde een indrukwekkender, nog steeds niet-significant, responspercentagevoordeel voor de Vyxeos-patiënten (57,6% vs. 31,6%, p=.06) maar met significante algehele overleving (OS) superioriteit (mediaan 12.1 vs. 6.1 maanden, HR = 0.46, p=.01).

De fase III-studie was een open-label gerandomiseerde studie waaraan alleen sAML-patiënten in de leeftijd van 60-75 jaar deelnamen, met uitzondering van patiënten met antecedent myeloproliferatief neoplasma. Patiënten kregen 2-3 cycli (1-2 inductiekuren en 1 consolidatiekuur) van '7+3' met daunorubicine 60 mg/m2 of Vyxeos. Het primaire eindpunt werd gedefinieerd als OS. In totaal werden 309 patiënten ingeschreven en gerandomiseerd in een verhouding van 1:1. Deze studie toonde een significant OS (mediaan van 9,56 vs. 5,95 maanden, HR=0,69, p=.005) en CR+CRi-percentage (47,7% vs. 33,3%, p=.016) voordeel voor de patiënten die de Vyxeos kregen. Deze resultaten brachten de Food and Drug Administration (FDA) in augustus 2017 ertoe het medicijn goed te keuren voor gebruik bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde therapiegerelateerde AML (tAML) en AML met myelodysplasie-gerelateerde veranderingen (MRC).

Ondanks de resultaten die het voordeel van Vyxeos voor sAML benadrukten, is het intuïtief waarschijnlijk dat dit krachtige medicijn ook geschikt is voor niet-sAML. Het werkingsmechanisme is relevant voor elke AML. Na de FDA-goedkeuring van het medicijn voor sAML willen we de werkzaamheid evalueren voor FLT3-negatieve de novo AML-patiënten met een laag of gemiddeld risico. Deze overweging is met name relevant door de opname van jonge AML-patiënten in het onderzoek.

Gemtuzumab ozogamicine (GO) Gemtuzumab ozogamicine (Mylotarg) - een anti-CD33 monoklonaal antilichaam gekoppeld aan calicheamicine, werd goedgekeurd voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten, indien gegeven in combinatie met het '7+3'-regime.

De Franse Alfa-0701-studie evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van GO toegediend in een gefractioneerd doseringsregime (3 mg/m² toegediend op dag 1, 4 en 7) wanneer het werd toegevoegd aan het standaard '7+3'-regime. Patiënten met een CR of CR met onvolledig herstel van bloedplaatjes (CRp) kregen consolidatietherapie met 2 behandelingskuren waaronder daunorubicine plus cytarabine met of zonder GO, op basis van hun initiële randomisatie. Het primaire eindpunt was gebeurtenisvrije overleving (EFS) die langer was in de GO-arm; mediaan van 17,3 maanden (95% combinatie-index (BI): 13,4-30,0) versus 9,5 maanden (95% BI: 8,1-12,0). 3-jarige EFS werd bereikt door 39,8% van de GO-arm vergeleken met 13,6% van de controle-arm. OS was beter in de GO-arm (27,5 vs. 21,8 maanden) maar nog geen statistische significantie hebben bereikt (HR 0,807, 95% BI: 0,596-1,093, p=0,1646)5. Een meta-analyse van GO in combinatie met chemotherapie voor nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten concludeerde dat GO het CR-percentage niet verhoogt, maar het terugvalpercentage verlaagt en de OS verbetert. Het medicijn is niet effectief bij patiënten met een hoog risico.

Een van de doelen van de huidige studie is om de haalbaarheid en werkzaamheid van de combinatie van Mylotarg plus Vyxeos te onderzoeken.

Minimale/meetbare residuele ziekte (MRD) Verschillende factoren die aanwezig zijn bij de diagnose van AML, waaronder cytogenetica, moleculaire genetica en leeftijd, zijn in verband gebracht met de prognose. Toenemend bewijs geeft nu aan dat het vermogen om restziekte te identificeren ver onder de op morfologie gebaseerde 5% blastdrempel een belangrijk hulpmiddel is voor het verfijnen van de benadering van risicoclassificatie. Minimale of meetbare residuele ziekte (MRD) geeft de aanwezigheid van leukemiecellen aan tot niveaus van 1:10-4 tot 1:10-6, vergeleken met 1:20 in op morfologie gebaseerde beoordelingen. MRD kan worden geëvalueerd met behulp van verschillende multiparameter flowcytometrie (MFC) en moleculaire methoden. Er zijn geen gegevens over het bereiken of de impact van MRD met Vyxeos als inductietherapie. De huidige proef zal dit probleem aanpakken.

Doel van dit onderzoek Het huidige onderzoek is opgezet om het responspercentage van de Vyxeos als inductietherapie te onderzoeken voor nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten met een laag/gemiddeld risico in de 'echte wereld'. Patiënten krijgen dezelfde inductietherapie die ze zouden krijgen als ze niet aan dit onderzoek hadden deelgenomen (cytarabine/daunorubicine ± Mylotarg), maar de combinatie van cytarabine/daunorubicine zal worden gegeven in de unieke formulering van Vyxeos. Naast de klassieke CR+CRi-evaluatie, zal MFC MRD-evaluatie, met behulp van een gecentraliseerd, internationaal erkend laboratorium, worden uitgevoerd aan het einde van de inductieperiode. Daarnaast zal deze pilotstudie ook klinische veiligheidsinformatie opleveren over de combinatie van Vyxeos met Mylotarg.

Geslacht en etniciteit Toegang tot deze studie staat open voor zowel mannen als vrouwen, en voor personen van elke raciale of etnische groep. We zijn niet op de hoogte van gegevens waaruit we differentiële behandelingseffecten naar geslacht en etniciteit zouden verwachten en hebben daarom geen aparte opbouwdoelen voor deze subgroepen opgenomen.