Tutkimus aineenvaihdunnasta CLL:n lymfaattisessa markkinaraossa

Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) on yleisin aikuisten leukemia, jolle on tunnusomaista kasvain- ja lepotilassa olevien B-solujen pahanlaatuinen monoklonaalinen kertyminen perifeeriseen vereen. Taudin pitkälle edenneissä vaiheissa (Binet-vaihe C) tämä populaatio tunkeutuu luuytimeen (BM) ja lisääntyy imusolmukkeisiin, mikä johtaa laajalle levinneeseen adenopatiaan. Richterin transformaatio on aggressiivisin vakava CLL:n komplikaatio (sairauden muuntuminen aggressiiviseksi lymfoomaksi), joka on havaittu TEP/CT:n (positroniemissiotomografia/tietokonetomografia) perusteella, joka osoittaa syöpäsolujen pitkälle johdetun glukoosin kulutuksen. Kliiniset tiedot CLL-potilaista, joilla oli taudin akutisaatio, osoittivat hypermetabolista lymfadenopatiaa korkealla standardoidulla sisäänottoarvolla (SUV), kun taas merkkiaineen otto BM:hen on alhainen. Oletimme, että lymfaattisen markkinaraon kasvainmikroympäristö edistää CLL-solujen lisääntymistä ja glykolyyttistä aktiivisuutta, joista tulee erityisen resistenttejä hoidolle. Ex vivo -kasvainmallin kehittäminen, joka toistaa imusolmukkeiden kapean mikroympäristön, näyttää olennaisen tärkeältä uusien terapeuttisten kohteiden tunnistamiseksi ja validoimiseksi, koska saatavilla olevasta terapeuttisesta arsenaalista huolimatta jotkut potilaat uusiutuvat edelleen tai eivät tule hoitoon. Tavoitteemme on i / karakterisoida tätä vastustuskykyä kehittämällä ex vivo kasvainmalli ja ii / arvioida in vitro nykyisten hoitojen (RFC, Ibrutinib tai Venetoclax) yhdistämisen tehokkuutta aineenvaihduntaa ehkäiseviin hoitoihin (inhibiittorit) Laboratoriomme kehittää ex vivo -malleja CLL:n lymfaattisesta markkinaraosta, joka perustuu CpG ODN:llä ja IL2:lla stimuloitujen potilaiden leukemiasolujen yhteisviljelyyn primaaristen ihmisen lymfaattisten fibroblastien (HLF) (EC 12PP15) kanssa. Tätä yhteiskulttuuria ei ole koskaan kuvattu kirjallisuudessa, ja sen avulla voimme tutkia CLL-potilaiden lymfaattista markkinarakoa. Imusolmukkeiden (LN) tutkiminen CLL:ssä vaatii invasiivista pääsyä, eikä se tuo mitään lisätietoa alkudiagnoosissa. Sitten validoimme yhteisviljelymallimme käyttämällä täydentäviä lähestymistapoja: lisääntynyt elinkelpoisuus, lisääntyminen ja resistenssi ibrutinibille, mikä liittyy anti-apoptoottisten proteiinien, kuten MCL1 ja BCL2, lisääntyneeseen tuotantoon 48 tunnin yhteisviljelyn jälkeen. Toiseksi tutkimme aineenvaihduntaa tässä resistenssirakossa. Havaitsemme lisääntyneen laktaatin tuotannon ja akuutin glukoosin kulutuksen, mikä liittyy SEAHORSE:n havaitsemaan voimakkaaseen metaboliseen aktivaatioon ja glykolyysientsyymien, kuten heksokinaasi 2:n, tuotantoon. Tutkimuksemme on alkuperäinen projekti, koska se luonnehti CLL:n energia-aineenvaihduntaa lymfaattinen markkinarako kehittämällä alkuperäisen ex vivo -mallin ja lisännyt ymmärrystämme tietyn mikroympäristön osuudesta metabolisen aktiivisuuden dissosiaatiossa käyttämällä SUV max -arvoa BM:ssä ja lymfaattisessa markkinaraossa. Antimetaboliset hoidot ovat tehokkaita yhteisviljelyssä CLL-soluissa ja voisivat olla vaihtoehto nykyisen hoidon aikana refraktaarisille tai uusiutuneille potilaille.