CLLのリンパニッチにおける代謝の研究

慢性リンパ性白血病 (CLL) は、最も一般的な成人の白血病であり、末梢血における腫瘍細胞および静止状態の B 細胞の悪性単クローン性蓄積を特徴としています。 疾患の進行した段階 (Binet ステージ C) では、この集団は骨髄 (BM) に侵入し、リンパ器官に増殖して広範なリンパ節腫脹を引き起こします。 リヒター形質転換は、癌細胞による高度に由来するグルコース消費を示す TEP/CT (陽電子放出断層撮影法/コンピューター断層撮影法) に基づいて検出される CLL (疾患の進行性リンパ腫への変化) の最も進行性の深刻な合併症です。 疾患が急性化した CLL 患者からの臨床データは、標準化された取り込み値 (SUV) が高い代謝亢進性リンパ節症を示しましたが、BM へのトレーサーの取り込みは低度です。 我々は、リンパ管ニッチの腫瘍微小環境が、治療に対して特に耐性となるCLL細胞の増殖および解糖活性を促進すると考えた。 リンパ節ニッチの微小環境を再現する生体外腫瘍モデルの開発は、新しい治療標的を特定して検証するために不可欠であると思われます。これは、利用可能な治療兵器があるにもかかわらず、一部の患者がまだ再発または治療に抵抗性であるためです。 私たちの目的は、i / ex-vivo 腫瘍モデルの開発により耐性のニッチを特徴付け、ii / 現在の治療法 (RFC、イブルチニブまたはベネトクラクス) と抗代謝療法 (阻害剤) との関連の有効性を in vitro で評価することです。私たちの研究室では、CpG ODN および IL2 で刺激された患者の白血病細胞と初代ヒトリンパ線維芽細胞 (HLF) (EC 12PP15) の共培養に基づいて、CLL のリンパニッチの ex-vivo モデルを開発しています。 この共培養は文献に記載されたことがないため、CLL 患者のリンパニッチを研究することができます。 CLL におけるリンパ節 (LN) の探索には、侵襲的なアクセスが必要であり、初期診断では追加情報が得られません。 次に、48時間の共培養後のMCL1やBCL2などの抗アポトーシスタンパク質の産生増加に関連する、生存率、増殖、およびイブルチニブに対する耐性の増加という補完的なアプローチを使用して、共培養モデルを検証しました。 次に、この耐性ニッチにおける代謝を研究しました。 SEAHORSEおよびヘキソキナーゼ2などの解糖酵素の産生によって検出される強力な代謝活性化に関連する、乳酸の産生の増加とグルコースの急性消費を発見しました.CLLのエネルギー代謝を特徴付けるため、私たちの研究は独自のプロジェクトを構成します.オリジナルの ex-vivo モデルを開発することによってリンパニッチを研究し、BM およびリンパニッチにおける SUV max を使用した代謝活性の解離における特定の微小環境の寄与についての理解を深めました。 代謝拮抗療法は、共培養 CLL 細胞に対して有効であり、現在の治療を受けている難治性または再発患者の代替療法となる可能性があります。