Pikkuaivojen osallistuminen alkoholinkäyttöhäiriöön (AUD)
torstai 7. toukokuuta 2026 päivittänyt: Johns Hopkins University
AUD:n pikkuaivojen osallistumisen tutkiminen
Tämän havainnointi- ja interventiotutkimuksen tavoitteena on ymmärtää paremmin pikkuaivojen osallisuutta aivojen palkitsemisjärjestelmään henkilöillä, joilla on alkoholinkäyttöhäiriö (AUD). Pääkysymykset, joihin se pyrkii vastaamaan, ovat:
- Mikä on pikkuaivojen syötteen luonne ventraaliselle tegmentaalialueelle (VTA) aivojen palkitsemisjärjestelmässä, ja miten se häiriintyy AUD:ssa?
- Mikä on pikkuaivojen eheyden mittareiden ja palkkion aktivoitumisen suuruuden välinen suhde alkoholiin liittyviin vihjeisiin pikkuaivoissa, VTA:ssa ja muissa aivojen palkitsemisrakenteissa?
- Mikä on pikkuaivojen transkraniaalisen tasavirtastimulaation (tDCS) terapeuttinen potentiaali muuntaa alkoholin reaktiivisuutta, siihen liittyvää alkoholinhimoa ja pikkuaivojen VTA-toiminnallista yhteyttä aivojen palkitsemisjärjestelmässä? AUD-potilaita verrataan terveisiin kontrollihenkilöihin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Rekrytointi
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Viimeaikaiset eläintutkimukset ovat tuottaneet uusia todisteita siitä, että pikkuaivoilla voi olla vahvempi yhteys aivojen palkitsemisjärjestelmään kuin aiemmin tiedettiin.
Suorat projektiot pikkuaivojen syistä ytimistä (DN) ventraaliseen tegmentaalialueeseen (VTA) on tunnistettu, ja näiden pikkuaivojen afferenttien stimuloiminen VTA:han on todettu palkitsevalta.
Tällaiset havainnot lisäävät sen mahdollisuuden, että pikkuaivojen toimintahäiriö voisi merkittävästi edistää riippuvuutta pikkuaivojen VTA:han vaikuttavan vaikutuksen kautta.
Eläinlöydösten mukaisesti tutkijat ovat havainneet ihmisen toiminnallisessa magneettikuvauksessa (fMRI) alustavissa tiedoissa voimakasta pikkuaivojen ja VTA-aktivaatiota vasteena alkoholivihjeille suhteessa alkoholittomiin ärsykkeisiin potilailla, joilla on alkoholinkäyttöhäiriö (AUD) verrattuna kontrolleihin, ja läheinen yhteys. havaittiin DN:n ja VTA:n aktivoitumisen välillä.
Tutkimalla AUD:n ja kontrollin osallistujia, tämä projekti käsittelee kolme tärkeää kysymystä.
Ensimmäinen on: Mikä on pikkuaivojen VTA-syötteen luonne ja miten se häiriintyy AUD:ssa?
Useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että kun ärsyke esitetään, pikkuaivot luovat ennusteen tapahtumista, jotka seuraavat aiemman assosiatiivisen oppimisen perusteella, ja sitten vertailevat ennustettuja ja todellisia tuloksia ennustevirheen luomiseksi.
Tutkijat olettavat, että nämä toiminnot ovat häiriintyneet AUD:ssa.
Tutkijoiden alustavat tiedot osoittavat, että kun odotettua ärsykettä ei esiinny, havaitaan voimakas ennustevirhesignaali lisääntyneen toiminnallisen yhteyden (FC) muodossa pikkuaivojen ja sen projektiokohteen välillä, ja tutkijat havaitsivat vastaavan DN-VTA:n kasvun. FC, joka oli epänormaali AUD-potilailla, kun alkoholikuvia esitettiin.
Tavoitteessa 1, fMRI:n ja rahallisen kannustintehtävän avulla, tutkijat tutkivat, heijastaako DN-VTA FC palkkion ennustetta ja/tai positiivista tai negatiivista palkkion ennustusvirhettä.
Toinen kysymys on: Onko alkoholiärsykkeiden aiheuttama aktivaatio aivojen palkitsemiskeskuksissa yhteydessä pikkuaivojen toimintahäiriöiden määrään?
Tavoitteessa 2 tutkijat tutkivat kahta pikkuaivojen eheyden mittaa määrittääkseen suhteen alkoholiin liittyvän aktivaation suuruuteen pikkuaivoissa, VTA:ssa ja muissa palkitsemisrakenteissa sekä DN-VTA FC:n kanssa: (1) pikkuaivojen hemodynaaminen vastefunktio (HRF), jonka on havaittu korreloivan elinikäisten juomien lukumäärän kanssa; ja (2) klassinen silmänräpäyksen hoito, jota varten pikkuaivot ovat välttämättömiä.
Kolmas kysymys on: Voiko epänormaalia pikkuaivojen aktivaatiota ja FC:tä sekä alkoholinhimoa vähentää ei-invasiivisella pikkuaivojen stimulaatiolla?
Tavoitteessa 3, jossa käytetään fMRI:tä yhdistettynä pikkuaivojen transkraniaaliseen tasavirtastimulaatioon (tDCS) vihjereaktiivisuustehtävän aikana, tutkijat olettavat, että AUD-osallistujilla pikkuaivojen ja VTA:n aktivaatio vähenee, DN-VTA FC normalisoituu ja alkoholinhimo vähenee. vähennetty.
Tutkijat selvittävät sekä lepotilan fMRI:n että psykofysiologisen vuorovaikutusanalyysin avulla tDCS:n vaikutuksia palkitsemisjärjestelmän tärkeiden rakenteiden joukossa FC:hen sekä DN-VTA FC:hen.
Nämä tutkimukset johtavat parempaan ymmärrykseen pikkuaivojen osallistumisesta AUD:iin sekä pikkuaivojen modulaation terapeuttiseen potentiaaliin.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
122
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskeluyhteys
- Nimi: John E Desmond, PhD
- Puhelinnumero: 410-502-3583
- Sähköposti: jdesmon2@jhmi.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: JoAnna Mathena
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21205
- Rekrytointi
- Johns Hopkins University School Of Medicine
-
Ottaa yhteyttä:
- John Desmond, Ph.D.
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
25 vuotta - 55 vuotta (Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Joo
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- suorittanut vähintään 8 vuoden koulutuksen
Poissulkemiskriteerit:
- Arvioitu älykkyysosamäärä (IQ) < 90
- alle 5. luokan lukutaso
- Vasenkätinen
- Englannin äidinkielenään puhuva
- nykyinen muu huumeidenkäyttöhäiriö kuin alkoholi (paitsi nikotiini ja kofeiini) ja/tai viimeaikainen huumeidenkäyttö viimeisten 90 päivän aikana
- Positiivinen hengitysalkoholitaso magneettikuvauksen aikana tai erot alkoholin biomarkkerin ja itseraportin välillä, joita ei voida ratkaista
- Alkoholivieroitusoireita käynnin 1 arvioinnissa
- Merkittävä nykyinen psykiatrinen ahdistus ja/tai hoito
- Keskushermoston häiriö, kohtaushäiriö tai kouristuksia ehkäisevien lääkkeiden käyttö viimeisen 3 kuukauden aikana
- mikä tahansa vakava sairaus, joka on havaittu arvioinnissa tai sairauskertomusten tarkastelussa; tai sinulla on maksan toimintakokeet yli kolme kertaa normaalit seulonnassa
- Aikaisempi metalli-istutus, joka estäisi MRI-skannauksen; tai muut implantit, pumput, sydämentahdistimet, jotka olisivat vasta-aiheita MRI-skannaukselle
- Epänormaali MRI-skannaus tai merkittävä suljettu pään trauma
- Todisteita dementiasta
- Naisille raskaus
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Katodinen pikkuaivojen transkraniaalinen tasavirtastimulaatio (ctDCS)
CtDCS:ssä katodinen (-)-elektrodi sijoitetaan oikean pikkuaivojen päälle 1 cm alapuolelle ja 3 cm sivusuunnassa inionista, ja anodinen (+)-elektrodi asetetaan kontralateraaliselle supraorbitaalialueelle (FP2 EEG-paikka).
|
TDCS on turvallinen ja ei-invasiivinen tekniikka aivokuoren kiihottumisen ja käyttäytymisen modulointiin.
Pintaelektrodien kautta toimitettu TDCS indusoi aivojen sisäisen virran, joka on riittävä saamaan aikaan muutoksia aivokuoren kiihtyvyydessä.
Anodinen stimulaatio säätelee aivokuoren kiihtyneisyyttä, kun taas katodinen stimulaatio vähentää kiihtyvyyttä.
|
|
Kokeellinen: Anodaalinen pikkuaivojen transkraniaalinen tasavirtastimulaatio (atDCS)
AtDCS:ssä anodien/katodin sijainnit ovat päinvastaiset kuin ctDCS:ssä.
|
TDCS on turvallinen ja ei-invasiivinen tekniikka aivokuoren kiihottumisen ja käyttäytymisen modulointiin.
Pintaelektrodien kautta toimitettu TDCS indusoi aivojen sisäisen virran, joka on riittävä saamaan aikaan muutoksia aivokuoren kiihtyvyydessä.
Anodinen stimulaatio säätelee aivokuoren kiihtyneisyyttä, kun taas katodinen stimulaatio vähentää kiihtyvyyttä.
|
|
Huijausvertailija: Valheellinen pikkuaivojen transkraniaalinen tasavirtastimulaatio (stDCS)
StDCS:ssä elektrodit konfiguroidaan satunnaisesti atDCS:ksi 50 % ajasta ja ctDCS:ksi 50 % ajasta.
|
TDCS on turvallinen ja ei-invasiivinen tekniikka aivokuoren kiihottumisen ja käyttäytymisen modulointiin.
Pintaelektrodien kautta toimitettu TDCS indusoi aivojen sisäisen virran, joka on riittävä saamaan aikaan muutoksia aivokuoren kiihtyvyydessä.
Anodinen stimulaatio säätelee aivokuoren kiihtyneisyyttä, kun taas katodinen stimulaatio vähentää kiihtyvyyttä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Alkoholinhimo vihjereaktiivisuustehtävän aikana luokitusasteikolla arvioituna
Aikaikkuna: 28 minuuttia
|
Osallistujat katselevat kuvalohkoja alkoholista ja alkoholittomista juomista sekä kontrollikuvia ja lepoaikoja.
Osallistujien arvio alkoholinhimosta saadaan kuvaesitysten aikana käyttämällä yhtä viidestä sormen alle sijoitetusta painikkeesta, jossa 5 (peukalo) = äärimmäinen, 4 = vakava, 3 = kohtalainen, 2 = lievä, 1 = ei mitään.
|
28 minuuttia
|
|
Lepotilan toiminnallinen yhteys tDCS:n aikana
Aikaikkuna: 28 minuuttia
|
Osallistujat lepäävät hiljaa tDCS-hallinnon aikana
|
28 minuuttia
|
|
Aivojen aktivointi alkoholimerkkien mukaan
Aikaikkuna: 28 minuuttia
|
Osallistujat katselevat kuvalohkoja alkoholista ja alkoholittomista juomista sekä kontrollikuvia ja lepoaikoja.
Aivojen aktivaatio mitataan fMRI-signaalista alkoholista miinus alkoholittomat olosuhteet.
|
28 minuuttia
|
|
Aivojen toiminnallinen yhteys alkoholiin vs. alkoholittomiin vihjeisiin
Aikaikkuna: 28 minuuttia
|
Psykofysiologisen vuorovaikutuksen (PPI) analyysiä käytetään sen määrittämiseen, muuttuuko aivojen yhteys pikkuaivojen ja palkitsemisalueiden välillä, kun katsotaan alkoholia ja alkoholittomia kuvia.
|
28 minuuttia
|
|
Palkinnon ennustamiseen liittyvä aivojen aktivointi rahallisen kannustintehtävän aikana
Aikaikkuna: 18 minuuttia
|
Rahallinen kannustintehtävä suoritetaan fMRI-skannauksen aikana.
Kaksi erilaista vihjesymbolia (dollarin merkki vs. ympyrä) ohjaavat osallistujia odottamaan 1 tai 0 dollarin palkintoa pian sen jälkeen, kun he ovat painaneet painiketta vastauksena "X":n näkemiseen näytöllä.
Nämä odotukset opitaan ensimmäisessä oppimisvaiheessa, jossa yksi symboli palkitaan aina 1 dollarilla ja toinen 0 dollarilla, ja osallistujia testataan sen varmistamiseksi, että he ovat oppineet asianmukaiset odotukset.
Tätä oppimisvaihetta seuraa testausvaihe, jossa palkkion määrä (palkitsemiskokeissa) voi olla suurempi, pienempi tai yhtä suuri kuin odotukset.
Aivojen aktivaatio palkkion ennustamisen aikana mitataan vihjeen jälkeisellä aktivoinnilla dollarimerkissä vs. ympyräkokeissa.
|
18 minuuttia
|
|
Aivojen toiminnallinen yhteys, joka liittyy palkkion ennustamiseen rahallisen kannustintehtävän aikana
Aikaikkuna: 18 minuuttia
|
Rahallinen kannustintehtävä suoritetaan fMRI-skannauksen aikana.
Kaksi erilaista vihjesymbolia (dollarin merkki vs. ympyrä) ohjaavat osallistujia odottamaan 1 tai 0 dollarin palkintoa pian sen jälkeen, kun he ovat painaneet painiketta vastauksena "X":n näkemiseen näytöllä.
Nämä odotukset opitaan ensimmäisessä oppimisvaiheessa, jossa yksi symboli palkitaan aina 1 dollarilla ja toinen 0 dollarilla, ja osallistujia testataan sen varmistamiseksi, että he ovat oppineet asianmukaiset odotukset.
Tätä oppimisvaihetta seuraa testausvaihe, jossa palkkion määrä (palkitsemiskokeissa) voi olla suurempi, pienempi tai yhtä suuri kuin odotukset.
Toiminnallinen yhteys pikkuaivojen ja palkkiorakenteiden välillä palkkion ennustamisen aikana mitataan PPI-analyysillä, joka mittaa vihjeen jälkeistä toiminnallista yhteyttä dollarimerkillä vs. ympyräkokeissa.
|
18 minuuttia
|
|
Aivojen aktivointi palkitsemaan ennustusvirheestä rahallisen kannustintehtävän aikana
Aikaikkuna: 18 minuuttia
|
Kaksi erilaista symbolia (ympyrä vs. kolmio) saavat osallistujat odottamaan 1 tai 0 dollarin palkintoa pian sen jälkeen, kun he ovat painaneet painiketta vastauksena "X":n näkemiseen näytöllä.
Nämä odotukset opitaan ensimmäisessä oppimisvaiheessa, jossa yksi symboli palkitaan aina 1 dollarilla ja toinen 0 dollarilla, ja osallistujia testataan sen varmistamiseksi, että he ovat oppineet asianmukaiset odotukset.
Tätä oppimisvaihetta seuraa testausvaihe, jossa palkkion määrä (palkitsemiskokeissa) voi olla suurempi, pienempi tai yhtä suuri kuin odotukset.
Aivojen aktivointi ennustusvirheen palkitsemiseksi mitataan aktivoinnista, joka havaitaan sen jälkeen, kun osallistuja on saanut palautetta voitostaan, vertailemalla kokeita, joissa saatu palkkio on yhtä suuri kuin odotettu summa verrattuna odotettuun summaan.
|
18 minuuttia
|
|
aivojen toiminnallinen yhteys palkitsemaan ennustusvirheen rahallisen kannustintehtävän aikana
Aikaikkuna: 18 minuuttia
|
Kaksi erilaista symbolia (ympyrä vs. kolmio) saavat osallistujat odottamaan 1 tai 0 dollarin palkintoa pian sen jälkeen, kun he ovat painaneet painiketta vastauksena "X":n näkemiseen näytöllä.
Nämä odotukset opitaan ensimmäisessä oppimisvaiheessa, jossa yksi symboli palkitaan aina 1 dollarilla ja toinen 0 dollarilla, ja osallistujia testataan sen varmistamiseksi, että he ovat oppineet asianmukaiset odotukset.
Tätä oppimisvaihetta seuraa testausvaihe, jossa palkkion määrä (palkitsemiskokeissa) voi olla suurempi, pienempi tai yhtä suuri kuin odotukset.
Funktionaalinen yhteys pikkuaivojen ja palkkiorakenteiden välillä palkitsemisvirheen palkitsemiseksi mitataan PPI:llä yhteydestä, joka havaitaan sen jälkeen, kun osallistuja on saanut palautetta voitoistaan, vertailemalla kokeita, joissa saatu palkkio on yhtä suuri kuin odotettu summa. yhtä suuri kuin odotettu summa.
|
18 minuuttia
|
|
Prosenttiosuus kokeista, joissa on ehdollinen vaste klassisen silmänräpäyksen ehdollisen tehtävän aikana
Aikaikkuna: 21 minuuttia
|
Silmänräpäyskäsittelyyn kuuluu neutraalin ärsykkeen yhdistäminen, esim. kuuloehdollinen ärsyke (CS), jossa ilmahuisku silmän alueelle.
Tämä ehdoton ärsyke (US) herättää ehdottoman vasteen (UR), joka havaitaan mittaamalla silmänräpäystä.
CS:n ja US:n toistuvien pariliitosten jälkeen osallistujat oppivat räpyttämään räpäyttämään vasteena ehdolliseen ärsykkeeseen ja ennen ilmapuhalluksen alkamista.
CS-USA-parisuhteesta riippuvaista silmänräpäystä, joka ennakoi USA:n alkamista, kutsutaan ehtoiseksi vasteeksi (CR).
|
21 minuuttia
|
|
Keskimääräinen aika (millisekunteina), jolloin ehdollisen vasteen huippu tapahtuu klassisen silmänräpäyksen ehdollisen tehtävän aikana
Aikaikkuna: 21 minuuttia
|
Silmänräpäyskäsittelyyn kuuluu neutraalin ärsykkeen yhdistäminen, esim. kuuloehdollinen ärsyke (CS), jossa ilmahuisku silmän alueelle.
Tämä ehdoton ärsyke (US) herättää ehdottoman vasteen (UR), joka havaitaan mittaamalla silmänräpäystä.
CS:n ja US:n toistuvien pariliitosten jälkeen osallistujat oppivat räpyttämään räpäyttämään vasteena ehdolliseen ärsykkeeseen ja ennen ilmapuhalluksen alkamista.
CS-USA-parisuhteesta riippuvaista silmänräpäystä, joka ennakoi USA:n alkamista, kutsutaan ehtoiseksi vasteeksi (CR).
|
21 minuuttia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aivoverenkierto (CBF) mitattuna CBF-magneettikuvauksesta
Aikaikkuna: 4 minuuttia ja 40 sekuntia
|
Paikallinen lisääntyminen aivoverenvirtauksessa (CBF), joka ylittää veren happiaineenvaihdunnan (CMRO2) lisääntymisen, aiheuttaa deoksihemoglobiinin vähenemisen, mikä johtaa poikittainen rentoutumisajan T2* pidentymiseen ja MRI-signaalin lisääntymiseen.
CBF mitataan ml/100 g kudosta/minuutti.
|
4 minuuttia ja 40 sekuntia
|
|
Käyttäytymisen tarkkuus rahakannustintehtävän aikana
Aikaikkuna: 18 minuuttia
|
Kaksi erilaista symbolia (ympyrä vs. kolmio) saavat osallistujat odottamaan 1 tai 0 dollarin palkintoa pian sen jälkeen, kun he ovat painaneet painiketta vastauksena "X":n näkemiseen näytöllä.
Nämä odotukset opitaan ensimmäisessä oppimisvaiheessa, jossa yksi symboli palkitaan aina 1 dollarilla ja toinen 0 dollarilla, ja osallistujia testataan sen varmistamiseksi, että he ovat oppineet asianmukaiset odotukset.
Tätä oppimisvaihetta seuraa testausvaihe, jossa palkkion määrä (palkitsemiskokeissa) voi olla suurempi, pienempi tai yhtä suuri kuin odotukset.
Tarkkuus mitataan niiden kokeiden prosentteina, joissa osallistuja painoi painiketta onnistuneesti vain, kun X oli näytöllä
|
18 minuuttia
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: John E Desmond, PhD, Johns Hopkins University
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Torstai 12. lokakuuta 2023
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 1. huhtikuuta 2027
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Keskiviikko 1. syyskuuta 2027
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 7. helmikuuta 2023
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 7. helmikuuta 2023
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Torstai 16. helmikuuta 2023
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Maanantai 11. toukokuuta 2026
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 7. toukokuuta 2026
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. toukokuuta 2026
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- IRB00337209
- R01AA030368 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .