USA:n armeijan veteraanien alaselkäkipujen uusien interventioiden tutkiminen: satunnaistettu, kontrolloitu adaptiivinen vaiheen II kokeilu

Kipu on yksi yleisimmistä syistä, miksi amerikkalaiset hakeutuvat sairaanhoitoon, sillä yli 50 miljoonaa amerikkalaista ilmoitti kroonisesta kivusta (CDC NHIS -tiedot) ja lähes 20 miljoonaa amerikkalaista ilmoitti voimakkaasta kivusta, joka vaikuttaa tärkeimpiin elämäntoimintoihin (Nahin, 2015). Krooniset kiputilat vaikuttavat suhteettoman paljon Yhdysvaltain armeijan veteraaneihin, ja selkäkipu on yksi yleisimmistä diagnooseista Irakin/Afganistanin aikakauden veteraanien keskuudessa. Kroonisen alaselkäkivun usein heikentävät seuraukset vaikuttavat syvästi elämänlaatuun ja toimintaan erittäin suuressa joukossa veteraaneja ja ovat merkittävä riskitekijä masennuksen, ahdistuneisuuden ja itsemurha-ajatusten kehittymiselle tai pahenemiselle. Yleisesti käytettyjä kivunhoitoja ovat pitkäaikainen opioidien käyttö, joka on usein epäoptimaalista ja jolla on ollut merkittävä rooli viimeaikaisessa opioidiriippuvuuden ja kuolemien lisääntymisessä. Ei-opioidiset farmakologiset interventiot, jotka maksimoivat kivunlievityksen ja minimoivat haittavaikutuksia, ovat näin ollen kriittisiä kansallisesti.

Neurosteroideilla on pleiotrooppisia vaikutuksia, jotka ovat erittäin tärkeitä keskushermoston tiloihin, mukaan lukien kipuhäiriöt. Sekä prekliiniset että kliiniset tutkimukset tarjoavat vahvaa näyttöä neurosteroidien roolista kivussa. Muiden vastaavien tutkimusten ohella tutkijoiden laboratorio on myös osoittanut, että allopregnanolonipitoisuudet ovat laskeneet veteraaneissa, jotka raportoivat alaselkä- ja rintakipuista. Lisäksi äskettäin päättynyt satunnaistettu kliininen tutkimus (RCT) osoitti, että veteraanit, jotka satunnaistettiin pregnenoloniin (allopregnanolonin endogeeninen esiaste), vähensivät merkittävästi alaselkäkipuja lumelääkkeeseen verrattuna (Naylor et al 2020). Suurin pregnenoloniannos paransi eniten kivun voimakkuutta, mutta tutkijoiden tiedot viittaavat siihen, että tämän molekyylin suuremmat annokset voivat olla vieläkin tehokkaampia. Siksi RCT pregnenolonin annostelun optimoimiseksi on perusteltua. Lisäksi dehydroepiandrosteroni (DHEA) on toinen neurosteroidi, joka on osallisena kipuun. Tutkijoiden laboratorio (ja muut) osoittavat, että DHEA-tasot liittyvät yleensä käänteisesti kipuun, ja alustavat tiedot osoittavat, että DHEA-lisäys liittyy kipuoireiden vähenemiseen. DHEA:n antaminen voisi siten edustaa myös uutta terapeuttista interventiota kroonisten kipuoireiden hoitoon. Siksi tutkijat ehdottavat tehokkaan ja informatiivisen adaptiivisen koesuunnitelman käyttämistä näiden kahden lupaavan molekyylin tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi kroonisen alaselkäkivun hoidossa.

Erityistavoite 1: Suorittaa vaiheen II mukautuva satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu koe, jossa pregnenolonia, DHEA:ta tai lumelääkettä annostellaan joustavasti (1:1:1 satunnaistaminen) korkeimpiin hyvin siedettyihin annoksiin 108 veteraanilla, joilla on krooninen alaselkä. kipua, joka palveli Yhdysvaltain armeijassa. Turvallisuus ja tehokkuus määritetään kullekin kroonisen alaselkäkiputoimenpiteelle 4 viikon aikana (tutkimuksen kokonaiskesto on 6 viikkoa). Hypoteesi 1: Tutkijoiden aiemmin julkaistun RCT:n perusteella, joka osoittaa, että 500 mg pregnenolonia vähentää merkittävästi alaselän kipua, oletetaan, että tutkijat toistavat nämä positiiviset löydökset pregnenoloni 500 mg:n annostusstrategialla ja että pregnenolonia suuremmilla annoksilla 1 000 mg ja 2 mg päivässä johtaa vielä suurempiin parannuksiin alaselkäkivuissa. Hypoteesi 2: DHEA-tasot lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen ennustavat terapeuttisen vasteen ja suuremmat annokset parantavat alaselkäkipuja. Hypoteesi 3: Pregnenoloni ja DHEA ovat turvallisia ja hyvin siedettyjä tässä mukautuvassa kliinisen kokeen suunnittelussa, jossa käytetään joustavaa annostusta.

Erityistavoite 2: Suorittaa biomarkkeriehdokastutkimuksia, jotka määrittävät pregnenolonin, DHEA:n ja niiden neurosteroidien metaboliittien (allopregnanoloni, muut) tasot seerumissa lähtötasolla, hoidon aikana ja pregnenolonilla ja DHEA:lla tapahtuvan hoidon jälkeen käyttämällä erittäin herkkiä ja spesifisiä massaspektrometriaan perustuvia menetelmiä (GC). /MS/MS), jotta: a.) karakterisoidaan pregnenolonin ja DHEA:n metabolinen profiili ja farmakokinetiikka ja b.) tunnistetaan terapeuttisen vasteen ennustajat (jotka voivat tuottaa arvokasta annosinformaatiota ja tunnistaa optimaalisen terapeuttisen tehon ikkunat). Hypoteesi: Alustavien ehdokasbiomarkkeritietojen perusteella tutkijat olettavat, että muutokset pregnenolonin, pregnenolonin metaboliittien, DHEA- ja DHEA-metaboliitin tasoissa hoidon jälkeen ennustavat terapeuttista vastetta ja tunnistavat optimaaliset terapeuttiset vaihteluvälit.

Koska krooniset alaselän kivut vaikuttavat merkittävästi veteraaneihin, on kiireellisesti kehitettävä turvallisia, tehokkaita ja tottumattomia lääkehoitoja. Ehdotettu mukautuva RCT-alusta tarjoaisi näin ollen keskeistä näyttöä veteraanien kipuhäiriöiden hoidon optimoimiseksi, mikä voitaisiin helposti kääntää aktiiviseen työhön ja siviiliväestöihin. Tämä RCT edustaa siten potentiaalisesti terapeuttista läpimurtoa kivun hoidossa, ja sillä voi myös olla lisäetu lievittää muita yleisesti esiintyviä oireita.