Onderzoek naar nieuwe interventies voor lage rugpijn bij Amerikaanse militaire veteranen: een gerandomiseerde gecontroleerde adaptieve fase II-studie

Pijn is een van de meest voorkomende redenen waarom Amerikanen medische zorg zoeken, met meer dan 50 miljoen Amerikanen die pijn melden die chronisch is (CDC NHIS-gegevens) en bijna 20 miljoen Amerikanen die pijn melden die een grote impact heeft op belangrijke levensactiviteiten (Nahin, 2015). Chronische pijnaandoeningen hebben een onevenredige impact op Amerikaanse militaire veteranen, en rugpijn is een van de meest voorkomende diagnoses onder veteranen uit het Irak/Afghanistan-tijdperk. De vaak slopende gevolgen van chronische lage-rugpijn hebben een diepgaande invloed op de kwaliteit van leven en het functioneren van een zeer groot aantal veteranen en vormen een substantiële risicofactor voor de ontwikkeling of verergering van depressie, angst en zelfmoordgedachten. Veelgebruikte behandelingen voor pijn omvatten langdurig gebruik van opioïden, dat vaak suboptimaal is en een substantiële rol heeft gespeeld in de recente toename van opioïdengerelateerde verslaving en sterfgevallen. Niet-opioïde farmacologische interventies die analgesie maximaliseren en nadelige gevolgen minimaliseren, zijn dus van cruciaal nationaal belang.

Neurosteroïden vertonen pleiotrope acties die zeer relevant zijn voor aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, waaronder pijnstoornissen. Zowel preklinische als klinische studies leveren sterk bewijs voor de rol van neurosteroïden bij pijn. Naast andere soortgelijke onderzoeken heeft het laboratorium van de onderzoekers ook aangetoond dat allopregnanolonspiegels verlaagd zijn bij veteranen die lage rugpijn en pijn op de borst melden. Bovendien toonde de onlangs voltooide gerandomiseerde klinische studie (RCT) aan dat veteranen die gerandomiseerd waren naar pregnenolon (een endogene voorloper van allopregnanolon) een significante vermindering van lage-rugpijn vertoonden in vergelijking met placebo (Naylor et al 2020). De hoogste dosis pregnenolon resulteerde in de grootste verbeteringen in pijnintensiteitsbeoordelingen, maar de gegevens van de onderzoekers suggereerden dat hogere doses van dit molecuul mogelijk nog effectiever zijn. Een RCT om de dosering van pregnenolon te optimaliseren is dus gerechtvaardigd. Bovendien is dehydroepiandrosteron (DHEA) een andere neurosteroïde die betrokken is bij pijn. Het laboratorium van de onderzoekers (en anderen) toont aan dat DHEA-niveaus over het algemeen omgekeerd geassocieerd zijn met pijn en de voorlopige gegevens geven aan dat suppletie met DHEA geassocieerd is met een vermindering van pijnsymptomen. Toediening van DHEA zou dus ook een nieuwe therapeutische interventie kunnen zijn voor chronische pijnsymptomen. De onderzoekers stellen daarom voor om een ​​efficiënt en informatief adaptief proefontwerp te gebruiken om de werkzaamheid en veiligheid van deze twee veelbelovende moleculen voor de behandeling van chronische lage-rugpijn te evalueren.

Specifiek doel 1: Het uitvoeren van een adaptieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase II-studie met flexibele dosering van pregnenolon, DHEA of placebo (1:1:1 randomisatie) tot de hoogst goed verdragen doses bij 108 veteranen met chronische lage rug pijn die diende in het Amerikaanse leger. De veiligheid en werkzaamheid zullen worden bepaald voor elke chronische lage-rugpijninterventie in de loop van 4 weken (totale onderzoeksduur is 6 weken). Hypothese 1: Gebaseerd op de eerder gepubliceerde RCT van de onderzoekers waaruit blijkt dat 500 mg pregnenolon de lage rugpijn aanzienlijk vermindert, is de hypothese dat de onderzoekers deze positieve bevindingen zullen repliceren met de pregnenolon 500 mg doseringsstrategie en dat pregnenolon bij hogere doses van 1.000 mg en 2.000 mg mg per dag zal resulteren in nog grotere verbeteringen van lage-rugpijn Hypothese 2: DHEA-niveaus bij baseline en na de behandeling zullen de therapeutische respons voorspellen en hogere doses zullen resulteren in een grotere verbetering van lage-rugpijn. Hypothese 3: Pregnenolon en DHEA zullen veilig zijn en goed worden verdragen in deze adaptieve klinische proefopzet met flexibele dosering.

Specifiek doel 2: Kandidaat-biomarkeronderzoeken uitvoeren die pregnenolon, DHEA en hun neurosteroïde metabolietniveaus (allopregnanolon, andere) in serum kwantificeren bij baseline, tijdens behandeling en nabehandeling met pregnenolon en DHEA met behulp van zeer gevoelige en specifieke op massaspectrometrie gebaseerde methodologieën (GC /MS/MS) om: a.) het metabole profiel en de farmacokinetiek van pregnenolon en DHEA te karakteriseren en b.) voorspellers van therapeutische respons te identificeren (wat mogelijk waardevolle doseringsinformatie oplevert en vensters van optimale therapeutische werkzaamheid identificeert). Hypothese: Op basis van de voorlopige kandidaat-biomarkergegevens veronderstellen de onderzoekers dat veranderingen in pregnenolon, pregnenolonmetabolieten, DHEA- en DHEA-metabolietniveaus na de behandeling voorspellend zullen zijn voor de therapeutische respons en optimale therapeutische bereiken zullen identificeren.

Aangezien chronische lage-rugpijnaandoeningen een grote invloed hebben op veteranen, is er dringend behoefte aan de ontwikkeling van farmacologische behandelingen die veilig, doeltreffend en niet-verslavend zijn. Het voorgestelde adaptieve platform-RCT zou dus cruciaal bewijs leveren om de behandeling van pijnaandoeningen voor veteranen te optimaliseren, wat gemakkelijk zou kunnen worden vertaald naar actieve dienst en burgerbevolking. Deze RCT vertegenwoordigt dus mogelijk een therapeutische doorbraak voor de behandeling van pijn en kan ook het extra voordeel hebben dat het andere vaak voorkomende symptomen verlicht.