Vyšetřování nových intervencí proti bolesti dolní části zad u amerických vojenských veteránů: Randomizovaná kontrolovaná adaptivní fáze II zkouška

Bolest je jedním z nejčastějších důvodů, proč Američané vyhledávají lékařskou péči, přičemž více než 50 milionů Američanů uvádí bolest, která je chronická (údaje CDC NHIS) a téměř 20 milionů Američanů uvádí bolest s velkým dopadem, která ovlivňuje hlavní životní aktivity (Nahin, 2015). Stavy chronické bolesti neúměrně ovlivňují americké vojenské veterány a bolest zad je jednou z nejčastějších diagnóz mezi veterány z éry Iráku/Afghánistánu. Často vysilující následky chronické bolesti dolní části zad hluboce ovlivňují kvalitu života a funkci u velkého počtu veteránů a jsou významným rizikovým faktorem pro rozvoj nebo zhoršení deprese, úzkosti a sebevražedných myšlenek. Mezi běžně používané způsoby léčby bolesti patří dlouhodobé užívání opioidů, které je často neoptimální a hraje podstatnou roli v nedávném nárůstu závislosti na opiátech a úmrtí. Neopioidní farmakologické intervence, které maximalizují analgezii a minimalizují nepříznivé výsledky, tak mají zásadní celostátní význam.

Neurosteroidy vykazují pleiotropní účinky, které jsou vysoce relevantní pro stavy centrálního nervového systému, včetně bolestivých poruch. Preklinické i klinické studie poskytují silné důkazy o úloze neurosteroidů při bolesti. Mezi jinými podobnými studiemi laboratoř výzkumníků také prokázala, že hladiny alopregnanolonu jsou sníženy u veteránů, kteří hlásili bolesti v kříži a na hrudi. Nedávno dokončená randomizovaná klinická studie (RCT) navíc prokázala, že veteráni randomizovaní na pregnenolon (endogenní prekurzor alopregnanolonu) prokázali významné snížení bolesti v kříži ve srovnání s placebem (Naylor et al 2020). Nejvyšší dávka pregnenolonu vedla k největšímu zlepšení v hodnocení intenzity bolesti, ale údaje výzkumníků naznačovaly, že vyšší dávky této molekuly mohou být ještě účinnější. Je tedy zaručena RCT pro optimalizaci dávkování pregnenolonu. Kromě toho je dehydroepiandrosteron (DHEA) dalším neurosteroidem, který se podílí na bolesti. Laboratoř výzkumníků (a další) ukazuje, že hladiny DHEA jsou obecně nepřímo spojeny s bolestí a předběžné údaje naznačují, že suplementace DHEA je spojena se snížením symptomů bolesti. Podávání DHEA by tak také mohlo představovat novou terapeutickou intervenci pro symptomy chronické bolesti. Výzkumníci proto navrhují využít efektivní a informativní návrh adaptivní studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti těchto dvou slibných molekul pro léčbu chronické bolesti dolní části zad.

Specifický cíl 1: Provést adaptivní randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze II s flexibilním dávkováním pregnenolonu, DHEA nebo placeba (randomizace 1:1:1) na nejvyšší dobře tolerované dávky u 108 veteránů s chronickou dolní částí zad bolest, který sloužil v americké armádě. Bezpečnost a účinnost bude stanovena pro každou intervenci chronické bolesti dolní části zad v průběhu 4 týdnů (celkové trvání studie je 6 týdnů). Hypotéza 1: Na základě dříve publikované RCT výzkumnými pracovníky, která ukazuje, že 500 mg pregnenolonu významně snižuje bolesti dolní části zad, předpokládá se, že výzkumníci zopakují tato pozitivní zjištění se strategií dávkování pregnenolonu 500 mg a že pregnenolon ve vyšších dávkách 1 000 mg a 2 000 mg denně povede k ještě většímu zlepšení bolesti v kříži. Hypotéza 2: Hladiny DHEA na začátku a po léčbě předpovídají terapeutickou odpověď a vyšší dávky povedou k většímu zlepšení bolesti v kříži. Hypotéza 3: Pregnenolon a DHEA budou v tomto adaptivním klinickém pokusu s flexibilním dávkováním bezpečné a dobře tolerované.

Specifický cíl 2: Provést výzkum kandidátů na biomarkery kvantifikující hladiny pregnenolonu, DHEA a jejich metabolitů neurosteroidů (allopregnanolon, jiné) v séru na začátku, během léčby a po léčbě pregnenolonem a DHEA pomocí vysoce citlivých a specifických metodologií založených na hmotnostní spektrometrii (GC /MS/MS) s cílem: a.) charakterizovat metabolický profil a farmakokinetiku pregnenolonu a DHEA a b.) identifikovat prediktory terapeutické odpovědi (potenciálně poskytnout cenné informace o dávkování a identifikovat okna optimální terapeutické účinnosti). Hypotéza: Na základě předběžných dat kandidátských biomarkerů vědci předpokládají, že změny v hladinách pregnenolonu, pregnenolonových metabolitů, DHEA a metabolitů DHEA po léčbě budou predikovat terapeutickou odpověď a identifikují optimální terapeutická rozmezí.

Vzhledem k tomu, že stavy chronické bolesti dolní části zad významně ovlivňují veterány, existuje naléhavá potřeba vyvinout farmakologickou léčbu, která by byla bezpečná, účinná a nevytvářela návyk. Navrhovaná adaptivní platforma RCT by tak poskytla klíčové důkazy pro optimalizaci léčby bolestivých poruch pro veterány, které by bylo možné snadno převést na aktivní službu a civilní populaci. Tato RCT tak potenciálně představuje terapeutický průlom v léčbě bolesti a může mít také další výhodu ve zmírnění dalších běžně se vyskytujících symptomů.