Untersuchung neuartiger Interventionen gegen Schmerzen im unteren Rückenbereich bei US-Militärveteranen: Eine randomisierte, kontrollierte, adaptive Phase-II-Studie

Schmerzen sind einer der häufigsten Gründe, warum Amerikaner medizinische Hilfe in Anspruch nehmen. Mehr als 50 Millionen Amerikaner berichten von chronischen Schmerzen (CDC NHIS-Daten) und fast 20 Millionen Amerikaner berichten von starken Schmerzen, die wichtige Lebensaktivitäten beeinträchtigen (Nahin, 2015). Chronische Schmerzzustände betreffen US-Militärveteranen überproportional, und Rückenschmerzen sind eine der häufigsten Diagnosen bei Veteranen aus der Irak-/Afghanistan-Ära. Die oft schwächenden Folgen chronischer Schmerzen im unteren Rücken beeinträchtigen die Lebensqualität und Funktionsfähigkeit einer sehr großen Zahl von Veteranen erheblich und sind ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung oder Verschlechterung von Depressionen, Angstzuständen und Selbstmordgedanken. Zu den häufig eingesetzten Schmerzbehandlungen gehört der langfristige Opioidkonsum, der häufig nicht optimal ist und eine wesentliche Rolle bei der jüngsten Zunahme opioidbedingter Abhängigkeit und Todesfälle gespielt hat. Pharmakologische Interventionen ohne Opioide, die die Analgesie maximieren und unerwünschte Folgen minimieren, sind daher von entscheidender nationaler Bedeutung.

Neurosteroide zeigen pleiotrope Wirkungen, die für Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschließlich Schmerzstörungen, von großer Bedeutung sind. Sowohl präklinische als auch klinische Studien liefern starke Beweise für die Rolle von Neurosteroiden bei Schmerzen. Neben anderen ähnlichen Studien hat das Labor der Forscher auch gezeigt, dass der Allopregnanolonspiegel bei Veteranen, die über Schmerzen im unteren Rücken und in der Brust berichten, verringert ist. Darüber hinaus zeigte die kürzlich abgeschlossene randomisierte klinische Studie (RCT), dass Veteranen, die randomisiert Pregnenolon (einem endogenen Vorläufer von Allopregnanolon) erhielten, im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verringerung der Schmerzen im unteren Rückenbereich zeigten (Naylor et al. 2020). Die höchste Pregnenolon-Dosis führte zu den größten Verbesserungen bei der Bewertung der Schmerzintensität, die Daten der Forscher deuteten jedoch darauf hin, dass höhere Dosen dieses Moleküls möglicherweise sogar noch wirksamer sind. Daher ist eine RCT zur Optimierung der Pregnenolon-Dosierung erforderlich. Darüber hinaus ist Dehydroepiandrosteron (DHEA) ein weiteres Neurosteroid, das mit Schmerzen in Verbindung gebracht wird. Das Labor der Forscher (und anderer) zeigt, dass der DHEA-Spiegel im Allgemeinen umgekehrt mit Schmerzen verbunden ist, und die vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass eine Supplementierung mit DHEA mit einer Verringerung der Schmerzsymptome verbunden ist. Die Verabreichung von DHEA könnte somit auch eine neuartige therapeutische Intervention bei chronischen Schmerzsymptomen darstellen. Die Forscher schlagen daher vor, ein effizientes und informatives adaptives Studiendesign zu nutzen, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieser beiden vielversprechenden Moleküle zur Behandlung chronischer Schmerzen im unteren Rückenbereich zu bewerten.

Spezifisches Ziel 1: Durchführung einer adaptiven randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie mit flexibler Dosierung von Pregnenolon, DHEA oder Placebo (1:1:1-Randomisierung) bis zur höchsten gut verträglichen Dosierung bei 108 Veteranen mit chronischem unteren Rücken Schmerz, der beim US-Militär diente. Sicherheit und Wirksamkeit werden für jede Intervention bei chronischen Schmerzen im unteren Rücken über einen Zeitraum von 4 Wochen bestimmt (die gesamte Studiendauer beträgt 6 Wochen). Hypothese 1: Basierend auf der zuvor veröffentlichten RCT der Forscher, die zeigt, dass 500 mg Pregnenolon die Schmerzen im unteren Rücken deutlich reduzieren, wird angenommen, dass die Forscher diese positiven Ergebnisse mit der Dosierungsstrategie von Pregnenolon 500 mg reproduzieren werden und dass Pregnenolon in höheren Dosen von 1.000 mg und 2.000 mg verabreicht wird mg pro Tag führt zu einer noch stärkeren Verbesserung der Schmerzen im unteren Rücken. Hypothese 2: Die DHEA-Werte zu Studienbeginn und nach der Behandlung werden das therapeutische Ansprechen vorhersagen, und höhere Dosen werden zu einer stärkeren Verbesserung der Schmerzen im unteren Rücken führen. Hypothese 3: Pregnenolon und DHEA werden in diesem adaptiven klinischen Studiendesign mit flexibler Dosierung sicher und gut verträglich sein.

Spezifisches Ziel 2: Durchführung von Biomarker-Kandidatenuntersuchungen zur Quantifizierung von Pregnenolon, DHEA und deren Neurosteroid-Metabolitenspiegel (Allopregnanolon, andere) im Serum zu Studienbeginn, während der Behandlung und Nachbehandlung mit Pregnenolon und DHEA unter Verwendung hochempfindlicher und spezifischer massenspektrometrischer Methoden (GC). /MS/MS), um: a.) das Stoffwechselprofil und die Pharmakokinetik von Pregnenolon und DHEA zu charakterisieren und b.) Prädiktoren für das therapeutische Ansprechen zu identifizieren (was möglicherweise wertvolle Dosierungsinformationen liefert und Fenster optimaler therapeutischer Wirksamkeit identifiziert). Hypothese: Basierend auf den vorläufigen Biomarker-Kandidatendaten gehen die Forscher davon aus, dass sich die Pregnenolon-, Pregnenolon-Metaboliten-, DHEA- und DHEA-Metabolitenspiegel nach der Behandlung ändern werden das therapeutische Ansprechen vorhersagen und optimale therapeutische Bereiche ermitteln.

Da chronische Schmerzen im unteren Rückenbereich Veteranen erheblich beeinträchtigen, besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung pharmakologischer Behandlungen, die sicher, wirksam und nicht gewohnheitsbildend sind. Die vorgeschlagene adaptive Plattform-RCT würde somit entscheidende Beweise für die Optimierung der Behandlung von Schmerzstörungen bei Veteranen liefern, die leicht auf aktive Dienst- und Zivilbevölkerungen übertragen werden könnten. Diese RCT stellt somit möglicherweise einen therapeutischen Durchbruch in der Schmerzbehandlung dar und könnte auch den zusätzlichen Vorteil haben, andere häufig gleichzeitig auftretende Symptome zu lindern.