Undersøker nye intervensjoner for korsryggsmerter hos amerikanske militærveteraner: en randomisert kontrollert adaptiv fase II-forsøk

Smerte er en av de vanligste årsakene til at amerikanere søker medisinsk behandling, med mer enn 50 millioner amerikanere som rapporterer smerte som er kroniske (CDC NHIS-data) og nesten 20 millioner amerikanere rapporterer om smerte som påvirker store livsaktiviteter (Nahin, 2015). Kroniske smertetilstander påvirker amerikanske militærveteraner uforholdsmessig, og ryggsmerter er en av de vanligste diagnosene blant veteraner fra Irak/Afghanistan-tiden. De ofte svekkende følgene av kroniske korsryggsmerter påvirker livskvaliteten og funksjonen dypt hos et svært stort antall veteraner og er en betydelig risikofaktor for utvikling eller forverring av depresjon, angst og selvmordstanker. Vanlige behandlinger for smerte inkluderer langvarig opioidbruk, som ofte er suboptimal og har spilt en betydelig rolle i den nylige økningen av opioidrelatert avhengighet og dødsfall. Ikke-opioide farmakologiske intervensjoner som maksimerer analgesi og minimerer uønskede utfall er derfor av kritisk nasjonal betydning.

Nevrosteroider viser pleiotropiske virkninger som er svært relevante for tilstander i sentralnervesystemet, inkludert smertelidelser. Både prekliniske og kliniske studier gir sterke bevis for rollen til nevrosteroider i smerte. Blant andre lignende studier har etterforskernes laboratorium også vist at allopregnanolonnivåer er redusert hos veteraner som rapporterer korsryggsmerter og brystsmerter. Dessuten viste den nylig fullførte randomiserte kliniske studien (RCT) at veteraner randomisert til pregnenolon (en endogen forløper for allopregnanolon) viste signifikant reduksjon i korsryggsmerter sammenlignet med placebo (Naylor et al 2020). Den høyeste dosen av pregnenolon resulterte i de største forbedringene i smerteintensitetsvurderinger, men etterforskernes data antydet at høyere doser av dette molekylet kan være enda mer effektivt. Derfor er en RCT for å optimalisere doseringen av pregnenolon berettiget. Videre er dehydroepiandrosteron (DHEA) et annet nevrosteroid som har vært involvert i smerte. Etterforskernes laboratorium (og andre) viser at DHEA-nivåer generelt er omvendt assosiert med smerte, og de foreløpige dataene indikerer at tilskudd med DHEA er assosiert med en reduksjon i smertesymptomer. Administrering av DHEA kan dermed også representere en ny terapeutisk intervensjon for kroniske smertesymptomer. Etterforskerne foreslår derfor å bruke et effektivt og informativt adaptivt studiedesign for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til disse to lovende molekylene for behandling av kroniske korsryggsmerter.

Spesifikt mål 1: Å gjennomføre en fase II adaptiv randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med fleksibel dosering av pregnenolon, DHEA eller placebo (1:1:1 randomisering) til høyeste godt tolererte doser hos 108 veteraner med kronisk korsrygg smerte som tjenestegjorde i det amerikanske militæret. Sikkerhet og effekt vil bli bestemt for hver kroniske korsryggsmerteintervensjon i løpet av 4 uker (total studievarighet er 6 uker). Hypotese 1: Basert på etterforskernes tidligere publiserte RCT som viser at 500 mg pregnenolon reduserer korsryggsmerter betydelig, antar det at etterforskerne vil gjenskape disse positive funnene med pregnenolon 500 mg doseringsstrategi og at pregnenolon ved høyere doser på 1000 mg og 2. mg per dag vil resultere i enda større forbedringer i korsryggsmerter. Hypotese 2: DHEA-nivåer ved baseline og etterbehandling vil forutsi terapeutisk respons og høyere doser vil resultere i større forbedring av korsryggsmerter. Hypotese 3: Pregnenolone og DHEA vil være trygge og godt tolerert i denne adaptive kliniske studiedesignen ved bruk av fleksibel dosering.

Spesifikt mål 2: Å gjennomføre biomarkørkandidatundersøkelser som kvantifiserer pregnenolon, DHEA og deres nevrosteroidmetabolittnivåer (allopregnanolon, andre) i serum ved baseline, under behandling og etterbehandling med pregnenolon og DHEA ved bruk av svært sensitive og spesifikke massespektrometri-baserte metoder (GC) /MS/MS) for å: a.) karakterisere den metabolske profilen og farmakokinetikken til pregnenolon og DHEA og b.) identifisere prediktorer for terapeutisk respons (potensielt gi verdifull doseringsinformasjon og identifisere vinduer med optimal terapeutisk effekt). Hypotese: Basert på de foreløpige biomarkørkandidatdataene, antar etterforskerne at endringer i pregnenolon, pregnenolonmetabolitter, DHEA- og DHEA-metabolittnivåer etter behandling vil være prediktive for terapeutisk respons og identifisere optimale terapeutiske områder.

Siden kroniske korsryggssmerter påvirker veteraner betydelig, er det et presserende behov for utvikling av farmakologiske behandlinger som er trygge, effektive og ikke vanedannende. Den foreslåtte adaptive plattformen RCT vil dermed gi avgjørende bevis for å optimalisere behandling av smertelidelser for veteraner som lett kan oversettes til aktiv tjeneste og sivilbefolkning. Denne RCT-en representerer dermed potensielt et terapeutisk gjennombrudd for behandling av smerte og kan også ha den ekstra fordelen av å dempe andre ofte forekommende symptomer.