Undersøgelse af nye interventioner for lænderygsmerter hos amerikanske militærveteraner: et randomiseret kontrolleret adaptivt fase II-forsøg

Smerter er en af ​​de mest almindelige årsager til, at amerikanere søger lægehjælp, med mere end 50 millioner amerikanere, der rapporterer smerte, der er kroniske (CDC NHIS-data), og næsten 20 millioner amerikanere rapporterer om smerter med høj effekt, der påvirker større livsaktiviteter (Nahin, 2015). Kroniske smertetilstande påvirker amerikanske militærveteraner uforholdsmæssigt, og rygsmerter er en af ​​de mest almindelige diagnoser blandt veteraner fra Irak/Afghanistan-æraen. De ofte invaliderende følgevirkninger af kroniske lændesmerter påvirker livskvalitet og funktion i et meget stort antal veteraner og er en væsentlig risikofaktor for udvikling eller forværring af depression, angst og selvmordstanker. Almindeligt anvendte behandlinger for smerte omfatter langvarig opioidbrug, som ofte er suboptimal og har spillet en væsentlig rolle i den seneste stigning i opioid-relateret afhængighed og dødsfald. Ikke-opioide farmakologiske indgreb, der maksimerer analgesi og minimerer uønskede resultater, er derfor af afgørende national betydning.

Neurosteroider udviser pleiotropiske virkninger, der er yderst relevante for tilstande i centralnervesystemet, herunder smertelidelser. Både prækliniske og kliniske undersøgelser giver stærke beviser for neurosteroiders rolle i smerte. Blandt andre lignende undersøgelser har efterforskernes laboratorium også vist, at allopregnanolonniveauer er reduceret hos veteraner, der rapporterer lændesmerter og brystsmerter. Desuden viste det nyligt afsluttede randomiserede kliniske forsøg (RCT), at veteraner randomiseret til pregnenolon (en endogen forløber for allopregnanolon) viste signifikant reduktion i lænderygsmerter sammenlignet med placebo (Naylor et al. 2020). Den højeste dosis af pregnenolon resulterede i de største forbedringer i smerteintensitetsvurderinger, men efterforskernes data antydede, at højere doser af dette molekyle kan være endnu mere effektivt. En RCT for at optimere doseringen af ​​pregnenolon er derfor berettiget. Desuden er dehydroepiandrosteron (DHEA) et andet neurosteroid, der har været impliceret i smerte. Efterforskernes laboratorium (og andre) viser, at DHEA-niveauer generelt er omvendt forbundet med smerte, og de foreløbige data indikerer, at tilskud med DHEA er forbundet med en reduktion af smertesymptomer. Administration af DHEA kunne således også repræsentere en ny terapeutisk intervention for kroniske smertesymptomer. Efterforskerne foreslår derfor at anvende et effektivt og informativt adaptivt forsøgsdesign til at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​disse to lovende molekyler til behandling af kroniske lænderygsmerter.

Specifikt mål 1: At gennemføre et fase II adaptivt randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med fleksibel dosering af pregnenolon, DHEA eller placebo (1:1:1 randomisering) til højeste veltolererede doser hos 108 veteraner med kronisk lænd smerte, der tjente i det amerikanske militær. Sikkerhed og effekt vil blive bestemt for hver intervention af kronisk lænderygsmerter i løbet af 4 uger (samlet undersøgelsesvarighed er 6 uger). Hypotese 1: Baseret på efterforskernes tidligere publicerede RCT, der viser, at 500 mg pregnenolon signifikant reducerer lænderygsmerter, er det en hypotese, at efterforskerne vil replikere disse positive resultater med prægnenolon 500 mg doseringsstrategien, og at pregnenolon ved højere doser på 1.000 mg og 2. mg per dag vil resultere i endnu større forbedringer i lænderygsmerter. Hypotese 2: DHEA-niveauer ved baseline og efterbehandling vil forudsige terapeutisk respons og højere doser vil resultere i større forbedring af lænderygsmerter. Hypotese 3: Pregnenolon og DHEA vil være sikre og veltolererede i dette adaptive kliniske forsøgsdesign ved brug af fleksibel dosering.

Specifikt mål 2: At udføre biomarkørkandidatundersøgelser, der kvantificerer pregnenolon, DHEA og deres neurosteroidmetabolitniveauer (allopregnanolon, andre) i serum ved baseline, under behandling og efterbehandling med pregnenolon og DHEA ved brug af meget følsomme og specifikke massespektrometri-baserede metoder (GC) /MS/MS) for at: a.) karakterisere den metaboliske profil og farmakokinetik af pregnenolon og DHEA og b.) identificere prædiktorer for terapeutisk respons (potentielt at give værdifuld doseringsinformation og identificere vinduer med optimal terapeutisk effekt). Hypotese: Baseret på de foreløbige biomarkørkandidatdata antager efterforskerne, at ændringer i pregnenolon-, pregnenolonmetabolitter, DHEA- og DHEA-metabolitniveauer efter behandling vil være prædiktive for terapeutisk respons og identificere optimale terapeutiske områder.

Da kroniske lænderygsmerter påvirker veteraner betydeligt, er der et presserende behov for udvikling af farmakologiske behandlinger, der er sikre, effektive og ikke vanedannende. Den foreslåede adaptive platform RCT vil således give afgørende bevis for at optimere behandling af smertelidelser for veteraner, der let kan oversættes til aktiv tjeneste og civile befolkninger. Denne RCT repræsenterer således potentielt et terapeutisk gennembrud til behandling af smerte og kan også have den ekstra fordel at lindre andre almindeligt forekommende symptomer.