Indagare su nuovi interventi per la lombalgia nei veterani militari statunitensi: uno studio di fase II adattivo controllato randomizzato

Il dolore è uno dei motivi più comuni per cui gli americani cercano assistenza medica, con oltre 50 milioni di americani che riferiscono dolore cronico (dati CDC NHIS) e quasi 20 milioni di americani che riferiscono dolore ad alto impatto che colpisce le principali attività della vita (Nahin, 2015). Le condizioni di dolore cronico hanno un impatto sproporzionato sui veterani militari statunitensi e il mal di schiena è una delle diagnosi più comuni tra i veterani dell'era Iraq/Afghanistan. Le sequele spesso debilitanti della lombalgia cronica hanno un profondo impatto sulla qualità della vita e sulla funzione in un numero molto elevato di veterani ed è un fattore di rischio sostanziale per lo sviluppo o il peggioramento della depressione, dell'ansia e dell'ideazione suicidaria. I trattamenti comunemente usati per il dolore includono l'uso a lungo termine di oppioidi, che è spesso subottimale e ha svolto un ruolo sostanziale nella recente ondata di dipendenza e decessi correlati agli oppioidi. Gli interventi farmacologici non oppioidi che massimizzano l'analgesia e riducono al minimo gli esiti avversi sono quindi di fondamentale importanza nazionale.

I neurosteroidi mostrano azioni pleiotropiche che sono molto rilevanti per le condizioni del sistema nervoso centrale, compresi i disturbi del dolore. Sia gli studi preclinici che quelli clinici forniscono una forte evidenza del ruolo dei neurosteroidi nel dolore. Tra altri studi simili, il laboratorio dei ricercatori ha anche dimostrato che i livelli di allopregnanolone sono ridotti nei veterani che riferiscono dolore lombare e dolore toracico. Inoltre, lo studio clinico randomizzato (RCT) recentemente completato ha dimostrato che i veterani randomizzati al pregnenolone (un precursore endogeno dell'allopregnanolone) hanno dimostrato una significativa riduzione della lombalgia rispetto al placebo (Naylor et al 2020). La dose più alta di pregnenolone ha prodotto i maggiori miglioramenti nelle valutazioni dell'intensità del dolore, ma i dati dei ricercatori hanno suggerito che dosi più elevate di questa molecola potrebbero essere ancora più efficaci. Pertanto, è giustificato un RCT per ottimizzare il dosaggio del pregnenolone. Inoltre, il deidroepiandrosterone (DHEA) è un altro neurosteroide che è stato implicato nel dolore. Il laboratorio dei ricercatori (e altri) dimostra che i livelli di DHEA sono generalmente inversamente associati al dolore ei dati preliminari indicano che l'integrazione con DHEA è associata a una riduzione dei sintomi del dolore. La somministrazione di DHEA potrebbe quindi rappresentare anche un nuovo intervento terapeutico per i sintomi del dolore cronico. I ricercatori propongono quindi di utilizzare un progetto di studio adattivo efficiente e informativo per valutare l'efficacia e la sicurezza di queste due promettenti molecole per il trattamento della lombalgia cronica.

Obiettivo specifico 1: condurre uno studio adattivo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di Fase II con dosaggio flessibile di pregnenolone, DHEA o placebo (randomizzazione 1:1:1) alle dosi più alte e ben tollerate in 108 veterani con lombalgia cronica dolore che ha prestato servizio nell'esercito degli Stati Uniti. La sicurezza e l'efficacia saranno determinate per ogni intervento di lombalgia cronica nel corso di 4 settimane (la durata totale dello studio è di 6 settimane). Ipotesi 1: sulla base dell'RCT precedentemente pubblicato dai ricercatori che mostra che 500 mg di pregnenolone riducono significativamente la lombalgia, si ipotizza che i ricercatori replicheranno questi risultati positivi con la strategia di dosaggio del pregnenolone 500 mg e che il pregnenolone a dosi più elevate di 1.000 mg e 2.000 mg al giorno si tradurrà in miglioramenti ancora maggiori nella lombalgia Ipotesi 2: i livelli di DHEA al basale e post-trattamento prediranno la risposta terapeutica e dosi più elevate si tradurranno in un maggiore miglioramento nella lombalgia. Ipotesi 3: Pregnenolone e DHEA saranno sicuri e ben tollerati in questo disegno di studio clinico adattivo utilizzando un dosaggio flessibile.

Obiettivo specifico 2: Condurre indagini sui biomarcatori candidati per quantificare i livelli di pregnenolone, DHEA e dei loro metaboliti neurosteroidi (allopregnanolone, altri) nel siero al basale, durante il trattamento e dopo il trattamento con pregnenolone e DHEA utilizzando metodologie altamente sensibili e specifiche basate sulla spettrometria di massa (GC /MS/MS) al fine di: a.) caratterizzare il profilo metabolico e la farmacocinetica di pregnenolone e DHEA e b.) identificare predittori di risposta terapeutica (potenzialmente fornendo preziose informazioni sul dosaggio e identificando finestre di efficacia terapeutica ottimale). Ipotesi: sulla base dei dati preliminari sui biomarcatori candidati, i ricercatori ipotizzano che i cambiamenti nel pregnenolone, nei metaboliti del pregnenolone, nel DHEA e nei livelli del metabolita DHEA post-trattamento saranno predittivi della risposta terapeutica e identificheranno intervalli terapeutici ottimali.

Poiché le condizioni di lombalgia cronica hanno un impatto significativo sui veterani, vi è un urgente bisogno di sviluppare trattamenti farmacologici sicuri, efficaci e che non formino assuefazione. La piattaforma adattativa RCT proposta fornirebbe quindi prove fondamentali per ottimizzare il trattamento dei disturbi del dolore per i veterani che potrebbero essere facilmente tradotti in servizio attivo e popolazioni civili. Questo RCT rappresenta quindi potenzialmente una svolta terapeutica per il trattamento del dolore e può anche avere l'ulteriore vantaggio di mitigare altri sintomi comunemente concomitanti.