Investigación de intervenciones novedosas para el dolor lumbar en veteranos militares de EE. UU.: un ensayo de fase II adaptativo, controlado y aleatorizado

El dolor es una de las razones más comunes por las que los estadounidenses buscan atención médica, con más de 50 millones de estadounidenses que informan dolor crónico (datos de CDC NHIS) y casi 20 millones de estadounidenses que informan dolor de alto impacto que afecta las principales actividades de la vida (Nahin, 2015). Las condiciones de dolor crónico afectan de manera desproporcionada a los veteranos militares de EE. UU., y el dolor de espalda es uno de los diagnósticos más comunes entre los veteranos de la era de Irak/Afganistán. Las secuelas a menudo debilitantes del dolor lumbar crónico afectan profundamente la calidad de vida y el funcionamiento de un gran número de veteranos y son un factor de riesgo sustancial para el desarrollo o el empeoramiento de la depresión, la ansiedad y la ideación suicida. Los tratamientos comúnmente utilizados para el dolor incluyen el uso de opioides a largo plazo, que con frecuencia es subóptimo y ha desempeñado un papel importante en el reciente aumento de la adicción y las muertes relacionadas con los opioides. Las intervenciones farmacológicas no opioides que maximizan la analgesia y minimizan los resultados adversos son, por lo tanto, de importancia nacional crítica.

Los neuroesteroides exhiben acciones pleiotrópicas que son muy relevantes para las afecciones del sistema nervioso central, incluidos los trastornos del dolor. Tanto los estudios preclínicos como los clínicos proporcionan pruebas sólidas del papel de los neuroesteroides en el dolor. Entre otros estudios similares, el laboratorio de los investigadores también ha demostrado que los niveles de alopregnanolona se reducen en los veteranos que informan dolor lumbar y dolor en el pecho. Además, el ensayo clínico aleatorizado (ECA) recientemente completado demostró que los veteranos asignados al azar a la pregnenolona (un precursor endógeno de la alopregnanolona) demostraron una reducción significativa del dolor lumbar en comparación con el placebo (Naylor et al 2020). La dosis más alta de pregnenolona resultó en las mayores mejoras en las calificaciones de intensidad del dolor, pero los datos de los investigadores sugirieron que las dosis más altas de esta molécula pueden ser incluso más eficaces. Por lo tanto, se justifica un ECA para optimizar la dosificación de pregnenolona. Además, la dehidroepiandrosterona (DHEA) es otro neuroesteroide que se ha implicado en el dolor. El laboratorio de los investigadores (y otros) demuestra que los niveles de DHEA generalmente se asocian inversamente con el dolor y los datos preliminares indican que la suplementación con DHEA se asocia con una reducción de los síntomas del dolor. La administración de DHEA también podría representar una nueva intervención terapéutica para los síntomas de dolor crónico. Por lo tanto, los investigadores proponen utilizar un diseño de ensayo adaptativo eficiente e informativo para evaluar la eficacia y seguridad de estas dos moléculas prometedoras para el tratamiento del dolor lumbar crónico.

Objetivo específico 1: realizar un ensayo de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con dosis flexibles de pregnenolona, ​​DHEA o placebo (aleatorización 1:1:1) a las dosis más altas bien toleradas en 108 veteranos con dolor lumbar crónico. dolor que sirvió en las Fuerzas Armadas de los EE. UU. La seguridad y la eficacia se determinarán para cada intervención de dolor lumbar crónico en el transcurso de 4 semanas (la duración total del estudio es de 6 semanas). Hipótesis 1: según el ECA publicado anteriormente por los investigadores que muestra que 500 mg de pregnenolona reducen significativamente el dolor lumbar, se supone que los investigadores replicarán estos hallazgos positivos con la estrategia de dosificación de 500 mg de pregnenolona y que la pregnenolona en dosis más altas de 1000 mg y 2000 mg por día resultará en mejoras aún mayores en el dolor lumbar Hipótesis 2: los niveles de DHEA al inicio y después del tratamiento predecirán la respuesta terapéutica y las dosis más altas resultarán en una mejoría mayor en el dolor lumbar. Hipótesis 3: la pregnenolona y la DHEA serán seguras y bien toleradas en este diseño de ensayo clínico adaptativo que utiliza una dosificación flexible.

Objetivo específico 2: realizar investigaciones de candidatos a biomarcadores que cuantifiquen la pregnenolona, ​​la DHEA y sus niveles de metabolitos neuroesteroides (alopregnanolona, ​​otros) en suero al inicio, durante el tratamiento y después del tratamiento con pregnenolona y DHEA utilizando metodologías basadas en espectrometría de masas altamente sensibles y específicas (GC /MS/MS) para: a.) caracterizar el perfil metabólico y la farmacocinética de la pregnenolona y la DHEA y b.) identificar predictores de la respuesta terapéutica (lo que podría generar información valiosa sobre la dosificación e identificar ventanas de eficacia terapéutica óptima). Hipótesis: Sobre la base de los datos preliminares de los biomarcadores candidatos, los investigadores plantean la hipótesis de que los cambios en la pregnenolona, ​​los metabolitos de la pregnenolona, ​​la DHEA y los niveles de los metabolitos de la DHEA después del tratamiento serán predictivos de la respuesta terapéutica e identificarán los rangos terapéuticos óptimos.

Dado que las condiciones de dolor lumbar crónico afectan significativamente a los veteranos, existe una necesidad urgente de desarrollar tratamientos farmacológicos que sean seguros, eficaces y que no generen hábito. La plataforma adaptativa RCT propuesta proporcionaría evidencia fundamental para optimizar el tratamiento de los trastornos del dolor para los veteranos que podría trasladarse fácilmente al servicio activo y a las poblaciones civiles. Por lo tanto, este ECA representa potencialmente un gran avance terapéutico para el tratamiento del dolor y también puede tener el beneficio adicional de mitigar otros síntomas concurrentes comunes.