Badanie nowych interwencji w leczeniu bólu krzyża u amerykańskich weteranów wojskowych: randomizowana, kontrolowana, adaptacyjna próba fazy II

Ból jest jednym z najczęstszych powodów, dla których Amerykanie szukają pomocy medycznej, przy czym ponad 50 milionów Amerykanów zgłasza ból przewlekły (dane CDC NHIS), a prawie 20 milionów Amerykanów zgłasza silny ból, który wpływa na główne czynności życiowe (Nahin, 2015). Przewlekłe stany bólowe nieproporcjonalnie dotykają amerykańskich weteranów wojskowych, a ból pleców jest jedną z najczęstszych diagnoz wśród weteranów z czasów Iraku / Afganistanu. Często wyniszczające następstwa przewlekłego bólu krzyża głęboko wpływają na jakość życia i funkcjonowanie bardzo dużej liczby weteranów i są istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju lub nasilenia depresji, lęku i myśli samobójczych. Powszechnie stosowane metody leczenia bólu obejmują długotrwałe stosowanie opioidów, które często nie jest optymalne i odegrało istotną rolę w niedawnym wzroście uzależnień i zgonów związanych z opioidami. Nieopioidowe interwencje farmakologiczne, które maksymalizują działanie przeciwbólowe i minimalizują skutki uboczne, mają zatem kluczowe znaczenie krajowe.

Neurosteroidy wykazują działanie plejotropowe, które jest wysoce istotne w przypadku schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, w tym zaburzeń bólowych. Zarówno badania przedkliniczne, jak i kliniczne dostarczają mocnych dowodów na rolę neurosteroidów w bólu. Wśród innych podobnych badań laboratorium badaczy wykazało również, że poziomy allopregnanolonu są obniżone u weteranów zgłaszających ból krzyża i klatki piersiowej. Ponadto niedawno zakończone randomizowane badanie kliniczne (RCT) wykazało, że weterani losowo przydzieleni do pregnenolonu (endogennego prekursora allopregnanolonu) wykazywali znaczną redukcję bólu krzyża w porównaniu z placebo (Naylor i in. 2020). Najwyższa dawka pregnenolonu spowodowała największą poprawę w ocenie natężenia bólu, ale dane badaczy sugerują, że wyższe dawki tej cząsteczki mogą być jeszcze bardziej skuteczne. Dlatego uzasadnione jest RCT w celu optymalizacji dawkowania pregnenolonu. Ponadto dehydroepiandrosteron (DHEA) jest kolejnym neurosteroidem, który ma związek z bólem. Laboratorium badaczy (i innych) wykazało, że poziom DHEA jest generalnie odwrotnie proporcjonalny do bólu, a wstępne dane wskazują, że suplementacja DHEA wiąże się ze zmniejszeniem objawów bólowych. Podawanie DHEA może zatem stanowić nową interwencję terapeutyczną w przypadku objawów przewlekłego bólu. W związku z tym badacze proponują wykorzystanie wydajnego i pouczającego adaptacyjnego projektu próbnego do oceny skuteczności i bezpieczeństwa tych dwóch obiecujących cząsteczek w leczeniu przewlekłego bólu krzyża.

Cel szczegółowy 1: Przeprowadzenie adaptacyjnego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania fazy II z elastycznym dawkowaniem pregnenolonu, DHEA lub placebo (randomizacja 1:1:1) do najwyższych dobrze tolerowanych dawek u 108 weteranów z przewlekłym bólem krzyża bólu, który służył w armii USA. Bezpieczeństwo i skuteczność zostaną określone dla każdej interwencji związanej z przewlekłym bólem krzyża w ciągu 4 tygodni (całkowity czas trwania badania wynosi 6 tygodni). Hipoteza 1: Opierając się na wcześniej opublikowanym przez badaczy RCT, wykazującym, że 500 mg pregnenolonu znacznie zmniejsza ból krzyża, badacze postawili hipotezę, że powtórzą te pozytywne wyniki za pomocą strategii dawkowania pregnenolonu 500 mg i że pregnenolon w wyższych dawkach 1000 mg i 2000 mg mg dziennie spowoduje jeszcze większą poprawę w bólu krzyża Hipoteza 2: Poziomy DHEA na początku leczenia i po leczeniu będą przewidywać odpowiedź terapeutyczną, a wyższe dawki spowodują większą poprawę bólu krzyża. Hipoteza 3: Pregnenolon i DHEA będą bezpieczne i dobrze tolerowane w tym adaptacyjnym projekcie badania klinicznego z zastosowaniem elastycznego dawkowania.

Cel szczegółowy 2: Przeprowadzenie badań potencjalnych biomarkerów oznaczających ilościowo pregnenolon, DHEA i ich metabolity neurosteroidowe (allopregnanolon, inne) w surowicy na początku leczenia, podczas leczenia i po leczeniu pregnenolonem i DHEA przy użyciu wysoce czułych i swoistych metod opartych na spektrometrii mas (GC /MS/MS) w celu: a.) scharakteryzowania profilu metabolicznego i farmakokinetyki pregnenolonu i DHEA oraz b.) identyfikacji predyktorów odpowiedzi terapeutycznej (potencjalnie dostarczających cennych informacji o dawkowaniu i identyfikacji okien optymalnej skuteczności terapeutycznej). Hipoteza: Opierając się na wstępnych danych kandydujących biomarkerów, badacze postawili hipotezę, że zmiany poziomu pregnenolonu, metabolitów pregnenolonu, DHEA i metabolitów DHEA po leczeniu będą przewidywać odpowiedź terapeutyczną i identyfikować optymalne zakresy terapeutyczne.

Ponieważ przewlekłe dolegliwości bólowe krzyża znacząco wpływają na weteranów, istnieje pilna potrzeba opracowania metod leczenia farmakologicznego, które są bezpieczne, skuteczne i nie powodują nawyku. Proponowana adaptacyjna platforma RCT dostarczyłaby zatem kluczowych dowodów na optymalizację leczenia zaburzeń bólowych u weteranów, które można by łatwo przełożyć na czynną służbę i populacje cywilne. Ten RCT potencjalnie stanowi zatem przełom terapeutyczny w leczeniu bólu i może również przynieść dodatkową korzyść w postaci łagodzenia innych często współwystępujących objawów.