Pilottitutkimus anti-CD19-kimeerisistä antigeenireseptori-T-soluista (CAR-T-soluista) uusiutuneiden/refraktoristen CD19+-maligniteettien hoitoon (PRODIGY)

Sisällyttämiskriteerit:

• ≥ 18-vuotiaat henkilöt.
• Histologisesti vahvistettu uusiutunut tai refraktaarinen CD-19+-maligniteetti, mukaan lukien: non-Hodgkin-lymfooma (NHL), akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL), krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL)/Richterin oireyhtymä. CD-19+ on vahvistettava immunohistokemialla tai virtaussytometrialla.
• Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen sairaus sen jälkeen, kun vähintään 2 tai useampi aikaisempi hoitolinja on epäonnistunut.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.
• Elinajanodote > 12 viikkoa.
• Halukas suostumaan 15 vuoden seurantaan osana IRB 110692:a: Hematopoieettisten kantasolujen siirron biologian ja tulosten pitkäaikainen arviointi

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Hematologinen:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm3
    • Verihiutalemäärä ≥ 50 000/mm3
    • Hemoglobiini ≥ 10 g/dl

  • Maksa:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × laitoksen ULN

  • Munuaiset:

    • Seerumin kreatiniini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN) tai eGFR >30 ml/min/1,73 m2

• Hedelmällisessä iässä olevat henkilöt: Negatiivinen raskaustesti tai todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai todisteet pysyvästä kirurgisesta sterilisaatiosta. Postmenopausaalinen tila määritellään amenorreaksi 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat kohteet:

    • amenorrea ≥ 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; ja
    • Luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot postmenopausaalisella alueella laitoksessa

  • ≥ 50-vuotiaat kohteet:

    • Amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; tai
    • Sinulla oli säteilyn aiheuttama vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten; tai
    • Oli kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
• Hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden ja koehenkilöiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva seksikumppani, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää kohdassa 5.4.1 kuvatulla tavalla.
• Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 2 CTCAE v5.0 toksisuudesta, joka liittyy aikaisempaan syöpähoitoon, ellei hoitava tutkija pidä sitä vakaana.
• Riittävä laskimopääsy.
• Pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen.

• Vaihe 2 Kelpoisuus

  • Seuraavat kriteerit on vahvistettava 7 päivän kuluessa ennen lymfodepletiota. Jos kaikki kriteerit eivät täyty, lymfodepletiota tulee lykätä.

    • CAR-T:n onnistuneen valmistuksen vahvistus.
    • Ei todisteita tai epäilyksiä infektiosta.
    • Seerumin kreatiniini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN) tai eGFR >30 ml/min/1,73 m2
    • Vahvistus, että kohdassa 6.6 esitettyjä huuhtoutumisaikoja on noudatettu.
    • Kliinisen tilan heikkeneminen ei ole pahentunut alkuperäisiin kelpoisuuskriteereihin verrattuna, mikä hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan suurentaisi merkittävästi lymfodepletoivan kemoterapian riskiä tai sulkisi heidät pois tutkimuksen CAR-T-hoidosta.

• Vaihe 3 Kelpoisuus

  • Seuraavat kriteerit on vahvistettava ennen CAR-T-hoitoa. Jos kaikki kriteerit eivät täyty, CAR-T-hoitoa tulee lykätä.

    • Ei kliinisen tilan huononemista alkuperäisiin kelpoisuuskriteereihin verrattuna, mikä hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan lisäisi merkittävästi CAR-T-hoidon riskejä.
    • Vahvistus, että kohdassa 6.6 ja liitteessä 11 esitettyjä huuhtoutumisaikoja on noudatettu.

Poissulkemiskriteerit:

• Autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto tai CAR-T-hoito 6 viikon sisällä suunnitellun CAR-T-soluinfuusion jälkeen.
• Potilaat, joilla on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Aiempi autoimmuunisairaus (esim. nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus) ja immuunivastetta heikentävä lääkitys 6 kuukauden sisällä.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska CAR-T-soluhoito saattaa liittyä mahdollisiin teratogeenisiin tai abortoiviin vaikutuksiin. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski äidin CAR-T-solujen hoidosta, imetys on lopetettava. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Muiden tutkimusaineiden vastaanottaminen.
• Aiempi systeeminen syöpähoito tai mikä tahansa tutkimushoito ≤ 14 päivää tai viiden puoliintumisajan sisällä ennen hoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Aikaisempi sädehoito 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Suuri leikkaus 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole täysin toipuneet suuresta leikkauksesta.
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi ≤ 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, lukuun ottamatta niitä, joiden katsotaan saaneen riittävästi hoitoa ilman merkkejä taudista tai oireista ja/tai jotka eivät vaadi hoitoa tutkimuksen keston aikana (ts. tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, rinta-, virtsarakon tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai matala-asteinen eturauhassyöpä Gleason Score ≤ 6). Potilaat, joilla on muuntunut sairaus, ovat sallittuja.
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus. Huomautus: Aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, jotka on hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella ja jotka ovat stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, sallitaan kokeessa. Koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana.

• Nykyiset todisteet hallitsemattomista, merkittävistä sairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka III tai IV, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muut iskeemiset tapahtumat tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
    • QTc-ajan pidentyminen määritellään QTcF:ksi > 500 ms.
    • Tunnettu synnynnäinen pitkä QT.
    • Vasemman kammion ejektiofraktio < 55 %.
    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään arvoksi ≥ 140/90 mitattuna kolmen peräkkäisen verenpainemittauksen keskiarvosta 10 minuutin aikana.
  • Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenetelmien noudattamisen vuoksi (esim. infektio/tulehdus, suolen tukkeuma, kyvyttömyys niellä lääkitystä, [koehenkilöt eivät välttämättä saa huume syöttöletkun kautta], sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne.)
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen, röntgenlöydökset ja tuberkuloosin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai seropositiivinen HIV. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää koehenkilön tietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun.
• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle (IP) tai jollekin sen koostumuksen aineosalle (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Koehenkilöt, jotka käyttävät kiellettyjä lääkkeitä kohdan 6.6 ja liitteen 11 mukaisesti. Ellei toisin mainita, kiellettyjen lääkkeiden huuhtoutumisjakson tulisi olla vähintään viisi puoliintumisaikaa tai kliinisesti indikoidun ajan ennen hoidon aloittamista.
• Potilaat, joilla on ollut kliinisesti merkityksellistä keskushermoston patologiaa, kuten epilepsia, kohtaushäiriöt, pareesi, afasia, hallitsematon aivoverisuonitauti, vakava aivovamma, dementia ja Parkinsonin tauti.