Pilotstudie van anti-CD19 chimere antigeenreceptor-T-cellen (CAR-T-cellen) voor de behandeling van recidiverende/refractaire CD19+-maligniteiten (PRODIGY)

Inclusiecriteria:

• Onderwerpen van ≥ 18 jaar.
• Histologisch bevestigde recidiverende of refractaire CD-19+-maligniteit, waaronder: non-Hodgkin-lymfoom (NHL), acute lymfoblastische leukemie (ALL), chronische lymfatische leukemie (CLL)/syndroom van Richter. CD-19+ moet worden bevestigd door immunohistochemie of flowcytometrieanalyse.
• Patiënten met een recidiverende of refractaire ziekte nadat ten minste 2 of meer eerdere therapielijnen hebben gefaald.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
• Levensverwachting > 12 weken.
• Bereid om in te stemmen met 15 jaar follow-up als onderdeel van IRB 110692: langetermijnevaluatie van de biologie en resultaten van hematopoëtische stamceltransplantatie

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd als:

  • Hematologisch:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm3
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3
    • Hemoglobine ≥ 10 g/dl

  • Lever:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionele ULN

  • Nier:

    • Serumcreatinine ≤ 2 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of eGFR >30 ml/min/1,73m2

• Voor personen die zwanger kunnen worden: Negatieve zwangerschapstest of bewijs van postmenopauzale status of bewijs van permanente chirurgische sterilisatie. De postmenopauzale status wordt gedefinieerd als een amenorroe gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:

  • Onderwerpen < 50 jaar:

    • Amenorroe gedurende ≥ 12 maanden na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; En
    • Luteïniserend hormoon- en follikelstimulerende hormoonspiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling

  • Onderwerpen ≥ 50 jaar:

    • Amenorroe gedurende 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen; of
    • Had een door straling geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden; of
    • Had een door chemotherapie geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie> 1 jaar geleden
• Personen die zwanger kunnen worden en personen met een seksuele partner die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode, zoals beschreven in rubriek 5.4.1.
• Herstel tot baseline of ≤ graad 2 CTCAE v5.0 van toxiciteiten gerelateerd aan een eerdere kankertherapie, tenzij de behandelende onderzoeker dit als stabiel beschouwt.
• Voldoende veneuze toegang.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid een goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan federale en institutionele richtlijnen.

• Stap 2 Geschiktheid

  • De volgende criteria moeten binnen 7 dagen vóór de lymfodendepletie worden bevestigd. Als niet aan alle criteria wordt voldaan, moet de lymfodepletie worden uitgesteld.

    • Bevestiging van succesvolle CAR-T-productie.
    • Geen bewijs of vermoeden van een infectie.
    • Serumcreatinine ≤ 2 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of eGFR >30 ml/min/1,73m2
    • Bevestiging dat de wash-outperioden zoals beschreven in rubriek 6.6 zijn gevolgd.
    • Geen verslechtering van de klinische status in vergelijking met de aanvankelijke geschiktheidscriteria die, naar de mening van de behandelend arts, het risico op lymfodepleterende chemotherapie aanzienlijk zouden verhogen, of hen zouden uitsluiten van behandeling met de CAR-T-studietherapie.

• Stap 3 Geschiktheid

  • De volgende criteria moeten vóór CAR-T-therapie worden bevestigd. Als niet aan alle criteria wordt voldaan, moet de CAR-T-therapie worden uitgesteld.

    • Geen verslechtering van de klinische status vergeleken met de aanvankelijke geschiktheidscriteria die, naar de mening van de behandelend arts, de risico’s van behandeling met CAR-T-therapie aanzienlijk zouden vergroten.
    • Bevestiging dat de wash-outperioden zoals beschreven in paragraaf 6.6 en bijlage 11 zijn gevolgd.

Uitsluitingscriteria:

• Autologe of allogene stamceltransplantatie of CAR-T-therapie binnen 6 weken na de geplande CAR-T-celinfusie.
• Personen met een actieve infectie die systemische behandeling vereist
• Geschiedenis van auto-immuunziekten (bijv. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus) waarbij binnen 6 maanden immunosuppressieve medicatie nodig is.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat CAR-T-celtherapie in verband kan worden gebracht met de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met CAR-T-cellen, moet de borstvoeding worden gestaakt. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Het ontvangen van andere onderzoeksagenten.
• Eerdere systemische antikankertherapie of een onderzoekstherapie ≤ 14 dagen of binnen vijf halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van de behandeling, afhankelijk van welke van de twee korter is.
• Voorafgaande radiotherapie 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Grote operatie 4 weken vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld zijn van een grote operatie.
• De diagnose van een andere maligniteit binnen ≤ 2 jaar vóór deelname aan het onderzoek, behalve voor die gevallen waarvan wordt aangenomen dat ze adequaat worden behandeld zonder bewijs van ziekte of symptomen en/of waarvoor geen therapie nodig is tijdens de duur van het onderzoek (d.w.z. basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoom in situ van de borst, blaas of baarmoederhals, of laaggradige prostaatkanker met Gleason-score ≤ 6). Patiënten met een getransformeerde ziekte zijn toegestaan.
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte. Let op: Hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte die adequaat behandeld zijn met radiotherapie en/of chirurgie en stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voordat de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling mag worden getest. De proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden krijgen op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Huidig ​​bewijs van ongecontroleerde, significante bijkomende ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse III of IV, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Beroerte (inclusief transient ischaemic aanval [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische voorvallen, of trombo-embolische voorvallen (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 3 maanden vóór de eerste dosis.
    • QTc-verlenging gedefinieerd als een QTcF > 500 ms.
    • Bekende aangeboren lange QT.
    • Linkerventrikel-ejectiefractie <55%.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als ≥ 140/90, beoordeeld op basis van het gemiddelde van drie opeenvolgende bloeddrukmetingen gedurende 10 minuten.
  • Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische onderzoeksprocedures (bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat zijn medicatie te slikken, [proefpersonen krijgen mogelijk niet de medicijn via een voedingssonde], sociale/psychologische problemen, etc.)
• Actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, radiografische bevindingen en tbc-testen omvat in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of seropositief HIV. Opmerking: Personen met een vroegere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de proefpersoon in gevaar kunnen brengen om de informatie over de proefpersoon te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct (IP) of voor enig bestanddeel van de formuleringen ervan (NCI CTCAE v5.0 graad ≥ 3).
• Proefpersonen die verboden medicijnen gebruiken zoals beschreven in paragraaf 6.6 en bijlage 11. Tenzij anders aangegeven moet vóór aanvang van de behandeling een wash-outperiode van verboden medicijnen plaatsvinden gedurende een periode van ten minste vijf halfwaardetijden of zoals klinisch geïndiceerd.
• Onderwerpen met een voorgeschiedenis van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, convulsies, parese, afasie, ongecontroleerde cerebrovasculaire aandoeningen, ernstig hersenletsel, dementie en de ziekte van Parkinson.