Badanie pilotażowe chimerycznych komórek T receptora antygenu anty-CD19 (komórki CAR-T) w leczeniu nawrotowych/opornych na leczenie nowotworów złośliwych CD19+ (PRODIGY)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku ≥ 18 lat.
• Histologicznie potwierdzony nawrotowy lub oporny na leczenie nowotwór złośliwy CD-19+, w tym: chłoniak nieziarniczy (NHL), ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)/zespół Richtera. CD-19+ należy potwierdzić immunohistochemią lub analizą cytometrii przepływowej.
• Pacjenci, u których wystąpił nawrót choroby lub oporność na leczenie po niepowodzeniu co najmniej 2 lub więcej wcześniejszych linii terapii.
• Stan wydajności ECOG ≤ 2.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Wyrażam zgodę na 15-letnią obserwację w ramach IRB 110692: Długoterminowa ocena biologii i wyników przeszczepiania hematopoetycznych komórek macierzystych

• Odpowiednia funkcja narządów określona jako:

  • Hematologiczny:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3
    • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x górna granica normy w placówce służby zdrowia (GGN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN instytucji

  • Nerkowy:

    • Kreatynina w surowicy ≤ 2 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) lub eGFR >30 ml/min/1,73 m2

• Dla pacjentek w wieku rozrodczym: Ujemny test ciążowy lub dowód stanu pomenopauzalnego lub dowód trwałej sterylizacji chirurgicznej. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku:

  • Pacjenci < 50. roku życia:

    • Brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych; I
    • Poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym dla instytucji

  • Pacjenci w wieku ≥ 50 lat:

    • Brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszelkich egzogennych terapii hormonalnych; Lub
    • Miała menopauzę wywołaną promieniowaniem, a ostatnia miesiączka miała miejsce ponad rok temu; Lub
    • Miała menopauzę wywołaną chemioterapią, a ostatnia miesiączka trwała ponad rok temu
• Pacjentki w wieku rozrodczym i osoby posiadające partnera seksualnego w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji zgodnie z opisem w Części 5.4.1.
• Powrót do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 2. CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z jakąkolwiek wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, chyba że badacz prowadzący prowadzący uzna ją za stabilną.
• Wystarczający dostęp żylny.
• Potrafi wyrazić świadomą zgodę i chce podpisać zatwierdzony formularz zgody zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

• Krok 2 Kwalifikowalność

  • Następujące kryteria muszą zostać potwierdzone w ciągu 7 dni przed wystąpieniem limfodeplecji. Jeżeli wszystkie kryteria nie są spełnione, należy opóźnić limfodeplecję.

    • Potwierdzenie udanej produkcji CAR-T.
    • Brak dowodów lub podejrzeń infekcji.
    • Kreatynina w surowicy ≤ 2 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) lub eGFR >30 ml/min/1,73 m2
    • Potwierdzenie, że przestrzegano okresów wymywania opisanych w sekcji 6.6.
    • Brak pogorszenia stanu klinicznego w porównaniu z początkowymi kryteriami kwalifikacyjnymi, co w opinii lekarza prowadzącego znacząco zwiększałoby ryzyko chemioterapii limfodeplecyjnej lub wykluczałoby ich z leczenia badaną terapią CAR-T.

• Krok 3 Kwalifikowalność

  • Przed terapią CAR-T należy potwierdzić następujące kryteria. Jeżeli wszystkie kryteria nie są spełnione, terapię CAR-T należy opóźnić.

    • Brak pogorszenia stanu klinicznego w porównaniu z początkowymi kryteriami kwalifikacyjnymi, które w opinii lekarza prowadzącego znacząco zwiększałoby ryzyko leczenia terapią CAR-T.
    • Potwierdzenie, że przestrzegano okresów wymywania określonych w sekcji 6.6 i Załączniku 11.

Kryteria wyłączenia:

• Autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub terapia CAR-T w ciągu 6 tygodni od planowanej infuzji komórek CAR-T.
• Pacjenci z aktywną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Historia chorób autoimmunologicznych (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) z koniecznością stosowania leków immunosupresyjnych w ciągu 6 miesięcy.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wyłączone z tego badania, ponieważ terapia komórkami CAR-T może wiązać się z potencjalnym działaniem teratogennym lub poronnym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki komórkami CAR-T, należy przerwać karmienie piersią. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Przyjmowanie innych agentów dochodzeniowych.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub jakakolwiek terapia eksperymentalna ≤ 14 dni lub w ciągu pięciu okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Wcześniejsza radioterapia 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Poważny zabieg chirurgiczny 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub u osób, które nie powróciły w pełni do zdrowia po poważnym zabiegu chirurgicznym.
• Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu ≤ 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem tych, które uznano za odpowiednio leczone, bez objawów choroby lub objawów i/lub które nie będą wymagały leczenia w czasie trwania badania (tj. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy lub rak prostaty o niskim stopniu złośliwości z liczbą punktów w skali Gleasona ≤ 6). Dopuszczalni są pacjenci z transformacją choroby.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa czaszki. Uwaga: przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa czaszki, odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym i stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, zostaną dopuszczone do badania. W momencie przyjęcia pierwszej dawki badanego leku pacjenci muszą nie mieć objawów neurologicznych i nie być leczeni kortykosteroidami.

• Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej choroby współistniejącej, w tym między innymi następujących schorzeń:

  • Zaburzenia układu krążenia:

    • Zastoinowa niewydolność serca III lub IV klasa New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
    • Wydłużenie QTc definiowane jako QTcF > 500 ms.
    • Znany wrodzony długi odstęp QT.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 55%.
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako ≥ 140/90 oceniane na podstawie średniej trzech kolejnych pomiarów ciśnienia krwi wykonanych w ciągu 10 minut.
  • Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału uczestnika w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego (np. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, niemożność połykania leków, [pacjenci mogą nie otrzymać lek przez sondę], kwestie społeczne/psychologiczne itp.)
• Aktywne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie fizykalne, wyniki badań radiologicznych i badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na antygen powierzchniowy HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub seropozytywny wirus HIV. Uwaga: do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Osoby posiadające przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.
• Stany medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą utrudniać uczestnikowi zrozumienie informacji na temat przedmiotu, wyrażenie świadomej zgody, przestrzeganie protokołu badania lub ukończenie badania.
• Znana wcześniej ciężka nadwrażliwość na badany produkt (IP) lub jakikolwiek składnik jego preparatu (NCI CTCAE v5.0 stopień ≥ 3).
• Pacjenci przyjmujący zabronione leki zgodnie z opisem w Części 6.6 i Załączniku 11. O ile nie zaznaczono inaczej, przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wymywania zabronionych leków przez okres co najmniej pięciu okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Pacjenci z klinicznie istotną patologią OUN w wywiadzie, taką jak padaczka, zaburzenia napadowe, niedowład, afazja, niekontrolowana choroba naczyń mózgowych, ciężkie uszkodzenia mózgu, otępienie i choroba Parkinsona.