Pilotstudie av anti-CD19 kimære antigenreseptor-T-celler (CAR-T-celler) for behandling av residiverende/refraktære CD19+-maligniteter (PRODIGY)

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersoner i alderen ≥ 18 år.
• Histologisk bekreftet residiverende eller refraktær CD-19+ malignitet, inkludert: non-Hodgkin lymfom (NHL), akutt lymfatisk leukemi (ALL), kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/Richters syndrom. CD-19+ må bekreftes ved immunhistokjemi eller flowcytometrianalyse.
• Pasienter som har residiverende eller refraktær sykdom etter svikt i minst 2 eller flere tidligere behandlingslinjer.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
• Forventet levealder > 12 uker.
• Villig til å samtykke til 15 års oppfølging som en del av IRB 110692: Langsiktig evaluering av biologien og utfallet av hematopoietisk stamcelletransplantasjon

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

  • Hematologisk:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3
    • Blodplateantall ≥ 50 000/mm3
    • Hemoglobin ≥ 10 g/dL

  • Hepatisk:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institusjonell ULN

  • Nyre:

    • Serumkreatinin ≤ 2 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller eGFR >30 ml/min/1,73m2

• For personer i fertil alder: Negativ graviditetstest eller bevis på postmenopausal status eller bevis på permanent kirurgisk sterilisering. Den postmenopausale statusen vil bli definert som å ha vært amenoréisk i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Forsøkspersoner under 50 år:

    • Amenoréisk i ≥ 12 måneder etter seponering av eksogene hormonbehandlinger; og
    • Luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormonnivåer i postmenopausal området for institusjonen

  • Forsøkspersoner ≥ 50 år:

    • Amenorrheic i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger; eller
    • Hadde strålingsindusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden; eller
    • Hadde cellegift-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden
• Personer i fertil alder og forsøkspersoner med en seksuell partner i fertil alder må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode som beskrevet i avsnitt 5.4.1.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 2 CTCAE v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere kreftbehandling, med mindre behandlende etterforsker anser det som stabilt.
• Tilstrekkelig venøs tilgang.
• Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.

• Trinn 2 Kvalifisering

  • Følgende kriterier må bekreftes innen 7 dager før lymfodeplesjon. Hvis alle kriterier ikke er oppfylt, bør lymfodeplesjon utsettes.

    • Bekreftelse på vellykket CAR-T-produksjon.
    • Ingen bevis eller mistanke om en infeksjon.
    • Serumkreatinin ≤ 2 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller eGFR >30 ml/min/1,73m2
    • Bekreftelse på at utvaskingsperioder skissert i avsnitt 6.6 er fulgt.
    • Ingen forverring av klinisk status sammenlignet med verken de opprinnelige kvalifikasjonskriteriene som etter den behandlende legens oppfatning ville øke risikoen for lymfodepletterende kjemoterapi betydelig eller ekskludere dem fra behandling med studie CAR-T-terapi.

• Trinn 3 Kvalifisering

  • Følgende kriterier må bekreftes før CAR-T-behandling. Hvis ikke alle kriterier er oppfylt, bør CAR-T-behandlingen utsettes.

    • Ingen forverring av klinisk status sammenlignet med verken de opprinnelige kvalifikasjonskriteriene som etter den behandlende legens oppfatning ville øke risikoen ved behandling med CAR-T-behandling betydelig.
    • Bekreftelse på at utvaskingsperioder skissert i pkt. 6.6 og vedlegg 11 er fulgt.

Ekskluderingskriterier:

• Autolog eller allogen stamcelletransplantasjon eller CAR-T-behandling innen 6 uker etter planlagt CAR-T-celleinfusjon.
• Personer med aktiv infeksjon som krever systemisk behandling
• Anamnese med autoimmun sykdom (dvs. revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus) med behov for immunsuppressiv medisin innen 6 måneder.
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi CAR-T-celleterapi kan være assosiert med potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med CAR-T-celler, bør amming avbrytes. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Mottar andre undersøkelsesmidler.
• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling eller annen undersøkelsesterapi ≤ 14 dager eller innen fem halveringstider før behandlingsstart, avhengig av hva som er kortest.
• Forutgående strålebehandling 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Større operasjon 4 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg helt etter en større operasjon.
• Diagnostisering av en annen malignitet innen ≤ 2 år før studieregistrering, bortsett fra de som anses å være tilstrekkelig behandlet uten tegn på sykdom eller symptomer og/eller vil ikke kreve behandling i løpet av studiens varighet (dvs. hudkreft i basalcelle eller plateepitel, karsinom in situ i brystet, blæren eller livmorhalsen, eller lavgradig prostatakreft med Gleason-score ≤ 6). Pasienter med transformert sykdom er tillatt.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom. Merk: Hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi og stabil i minst 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen vil bli tillatt på prøve. Forsøkspersonene må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosen av studiebehandlingen.

• Aktuelle bevis på ukontrollert, betydelig interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse III eller IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller andre iskemiske hendelser eller tromboemboliske hendelser (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 3 måneder før første dose.
    • QTc-forlengelse definert som en QTcF > 500 ms.
    • Kjent medfødt lang QT.
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 55 %.
    • Ukontrollert hypertensjon definert som ≥ 140/90 vurdert ut fra gjennomsnittet av tre påfølgende blodtrykksmålinger tatt over 10 minutter.
  • Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer (f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, ute av stand til å svelge medisiner, [forsøkspersonene får kanskje ikke narkotika gjennom en ernæringssonde], sosiale/psykologiske problemer osv.)
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse, radiografiske funn og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller seropositiv HIV. Merk: Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere forsøkspersonens evne til å forstå emneinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesprodukt (IP) eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Personer som tar forbudte medisiner som beskrevet i avsnitt 6.6 og vedlegg 11. Med mindre annet er angitt, bør en utvaskingsperiode med forbudte medisiner i en periode på minst fem halveringstider eller som klinisk indisert forekomme før behandlingsstart.
• Personer med historie med klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, anfallslidelser, pareser, afasi, ukontrollert cerebrovaskulær sykdom, alvorlige hjerneskader, demens og Parkinsons sykdom.