Pilotní studie T-buněk chimérického antigenního receptoru anti-CD19 (CAR-T buňky) pro léčbu recidivujících/refrakterních CD19+ malignit (PRODIGY)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty ve věku ≥ 18 let.
• Histologicky potvrzená recidivující nebo refrakterní CD-19+ malignita, včetně: non-Hodgkinského lymfomu (NHL), akutní lymfoblastické leukémie (ALL), chronické lymfocytární leukémie (CLL)/Richterova syndromu. CD-19+ musí být potvrzen imunohistochemicky nebo analýzou průtokovou cytometrií.
• Subjekty, které mají relabující nebo refrakterní onemocnění po selhání alespoň 2 nebo více předchozích linií terapie.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Ochotný souhlasit s 15letým sledováním v rámci IRB 110692: Dlouhodobé hodnocení biologie a výsledků transplantace hematopoetických kmenových buněk

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Hematologické:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3
    • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm3
    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5x ústavní horní hranice normálu (ULN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institucionální ULN

  • Renální:

    • Sérový kreatinin ≤ 2 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo eGFR >30 ml/min/1,73 m2

• Pro osoby ve fertilním věku: Negativní těhotenský test nebo důkazy o postmenopauzálním stavu nebo důkazy o trvalé chirurgické sterilizaci. Postmenopauzální stav bude definován jako amenoreická po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Osoby mladší 50 let:

    • amenorea ≥ 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby; a
    • Hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro instituci

  • Osoby ve věku ≥ 50 let:

    • amenorea po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb; nebo
    • měla menopauzu vyvolanou zářením s poslední menstruací před > 1 rokem; nebo
    • Měla chemoterapií navozenou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem
• Osoby ve fertilním věku a osoby se sexuálním partnerem ve fertilním věku musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce, jak je popsáno v části 5.4.1.
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 2. stupeň CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou rakoviny, pokud to ošetřující zkoušející nepovažuje za stabilní.
• Dostatečný žilní přístup.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

• Krok 2 Způsobilost

  • Následující kritéria musí být potvrzena do 7 dnů před lymfodeplecí. Pokud nejsou splněna všechna kritéria, lymfodeplece by měla být odložena.

    • Potvrzení úspěšné výroby CAR-T.
    • Žádný důkaz nebo podezření na infekci.
    • Sérový kreatinin ≤ 2 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo eGFR >30 ml/min/1,73 m2
    • Potvrzení, že byly dodrženy intervaly vymývání uvedené v části 6.6.
    • Žádné zhoršení klinického stavu ve srovnání s počátečními kritérii způsobilosti, které by podle názoru ošetřujícího lékaře významně zvýšilo riziko lymfodepleční chemoterapie nebo je vyloučilo z léčby studijní terapií CAR-T.

• Krok 3 Způsobilost

  • Před léčbou CAR-T musí být potvrzena následující kritéria. Pokud nejsou splněna všechna kritéria, léčba CAR-T by měla být odložena.

    • Žádné zhoršení klinického stavu ve srovnání s oběma výchozími kritérii způsobilosti, které by podle názoru ošetřujícího lékaře významně zvýšilo rizika léčby terapií CAR-T.
    • Potvrzení, že byly dodrženy intervaly vymývání uvedené v části 6.6 a dodatku 11.

Kritéria vyloučení:

• Autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk nebo terapie CAR-T do 6 týdnů od plánované infuze buněk CAR-T.
• Subjekty s aktivní infekcí, která vyžaduje systémovou léčbu
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze (tj. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) s nutností imunosupresivní medikace do 6 měsíců.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože terapie CAR-T buňkami může být spojena s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky buňkami CAR-T, kojení by mělo být přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Přijímání dalších vyšetřovacích agentů.
• Předchozí systémová protinádorová léčba nebo jakákoliv hodnocená léčba ≤ 14 dnů nebo během pěti poločasů před zahájením léčby, podle toho, co je kratší.
• Předchozí radioterapie 14 dní před první dávkou studijní léčby.
• Velký chirurgický zákrok 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se plně nezotabili po velkém chirurgickém zákroku.
• Diagnóza jiné malignity během ≤ 2 let před zařazením do studie, s výjimkou těch, které jsou považovány za adekvátně léčené bez známek onemocnění nebo symptomů a/nebo nebudou vyžadovat terapii během trvání studie (tj. bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom prsu, močového měchýře nebo děložního čípku in situ nebo karcinom prostaty nízkého stupně s Gleasonovým skóre ≤ 6). Pacienti s transformovanou chorobou jsou povoleni.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění. Poznámka: Mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění adekvátně léčené radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby budou povoleny ve zkoušce. Subjekty musí být neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

• Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 3 měsíců před první dávkou.
    • Prodloužení QTc definované jako QTcF > 500 ms.
    • Známé vrozené dlouhé QT.
    • Ejekční frakce levé komory < 55 %.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako ≥ 140/90, jak byla hodnocena z průměru tří po sobě jdoucích měření krevního tlaku provedených během 10 minut.
  • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast subjektu v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie (např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, droga přes hadičku], sociální/psychologické problémy atd.)
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření, radiografické nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo séropozitivní HIV. Poznámka: Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost subjektu porozumět informacím subjektu, poskytnout informovaný souhlas, splnit protokol studie nebo dokončit studii.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek (IP) nebo kteroukoli složku v jeho formulacích (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Subjekty užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6.6 a dodatku 11. Pokud není uvedeno jinak, měla by před zahájením léčby nastat vymývací období zakázaných léků po dobu nejméně pěti poločasů nebo podle klinické indikace.
• Subjekty s anamnézou klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvatové poruchy, paréza, afázie, nekontrolované cerebrovaskulární onemocnění, těžká poranění mozku, demence a Parkinsonova choroba.