Étude pilote sur les cellules T du récepteur d'antigène chimérique anti-CD19 (cellules CAR-T) pour le traitement des tumeurs malignes CD19+ récidivantes/réfractaires (PRODIGY)

Critère d'intégration:

• Sujets âgés de ≥ 18 ans.
• Tumeur maligne CD-19+ récidivante ou réfractaire confirmée histologiquement, y compris : lymphome non hodgkinien (LNH), leucémie lymphoblastique aiguë (LAL), leucémie lymphoïde chronique (LLC)/syndrome de Richter. CD-19+ doit être confirmé par immunohistochimie ou analyse par cytométrie en flux.
• Sujets qui ont rechuté ou une maladie réfractaire après avoir échoué à au moins 2 lignes de traitement antérieures ou plus.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Disposé à consentir à 15 ans de suivi dans le cadre de l'IRB 110692 : Évaluation à long terme de la biologie et des résultats de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques

• Fonctionnement adéquat des organes tel que défini comme :

  • Hématologique :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3
    • Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3
    • Hémoglobine ≥ 10 g/dL

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale ≤ 1,5x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institutionnelle

  • Rénal:

    • Créatinine sérique ≤ 2 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ou DFGe > 30 ml/min/1,73 m2

• Pour les sujets en âge de procréer : test de grossesse négatif ou preuve d'état postménopausique ou preuve de stérilisation chirurgicale permanente. Le statut postménopausique sera défini comme étant aménorrhéique depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :

  • Sujets < 50 ans :

    • Aménorrhéique depuis ≥ 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ; et
    • Taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement

  • Sujets ≥ 50 ans :

    • Aménorrhéique depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ; ou
    • A eu une ménopause radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an ; ou
    • A eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières règles il y a plus d'un an
• Les sujets en âge de procréer et les sujets ayant un partenaire sexuel en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace comme décrit dans la section 5.4.1.
• Récupération au niveau de référence ou ≤ Grade 2 CTCAE v5.0 suite à des toxicités liées à tout traitement anticancéreux antérieur, à moins qu'il ne soit considéré comme stable par l'investigateur traitant.
• Accès veineux adéquat.
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé et conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

• Étape 2 Admissibilité

  • Les critères suivants doivent être confirmés dans les 7 jours précédant la lymphodéplétion. Si tous les critères ne sont pas remplis, la lymphodéplétion doit être retardée.

    • Confirmation de la fabrication réussie du CAR-T.
    • Aucune preuve ou suspicion d'une infection.
    • Créatinine sérique ≤ 2 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ou DFGe > 30 ml/min/1,73 m2
    • Confirmation que les périodes de lavage décrites à la section 6.6 ont été respectées.
    • Aucune aggravation de l'état clinique par rapport aux critères d'éligibilité initiaux qui, de l'avis du médecin traitant, augmenterait considérablement le risque de chimiothérapie lymphodéplétive ou les exclurait du traitement par la thérapie CAR-T à l'étude.

• Étape 3 Admissibilité

  • Les critères suivants doivent être confirmés avant le traitement CAR-T. Si tous les critères ne sont pas remplis, le traitement CAR-T doit être retardé.

    • Aucune aggravation de l'état clinique par rapport aux critères d'éligibilité initiaux qui, de l'avis du médecin traitant, augmenterait significativement les risques liés au traitement par thérapie CAR-T.
    • Confirmation que les périodes de lessivage décrites à la section 6.6 et à l'annexe 11 ont été respectées.

Critère d'exclusion:

• Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques ou thérapie CAR-T dans les 6 semaines suivant la perfusion prévue de cellules CAR-T.
• Sujets présentant une infection active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents de maladie auto-immune (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé) avec nécessité d'un traitement immunosuppresseur dans les 6 mois.
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car la thérapie cellulaire CAR-T peut être associée à un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, secondaire au traitement de la mère par des cellules CAR-T, l'allaitement doit être interrompu. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Recevoir d'autres agents d'investigation.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur ou tout traitement expérimental ≤ 14 jours ou dans les cinq demi-vies précédant le début du traitement, selon la période la plus courte.
• Radiothérapie préalable 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas complètement remis d'une intervention chirurgicale majeure.
• Le diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les ≤ 2 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception de celles considérées comme étant traitées de manière adéquate sans signe de maladie ou de symptômes et/ou ne nécessitant pas de traitement pendant la durée de l'étude (c'est-à-dire cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus, ou cancer de la prostate de bas grade avec score de Gleason ≤ 6). Les patients présentant une maladie transformée sont autorisés.
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne. Remarque : métastases cérébrales ou maladie épidurale crânienne correctement traitées par radiothérapie et/ou chirurgie et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude seront autorisées à l'essai. Les sujets doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de la première dose du traitement à l'étude.

• Preuve actuelle de maladies intercurrentes importantes et incontrôlées, y compris, sans toutefois s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe III ou IV de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire [AIT]), un infarctus du myocarde (IM) ou d'autres événements ischémiques ou thromboemboliques (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la première dose.
    • Allongement de l'intervalle QTc défini comme un QTcF > 500 ms.
    • QT long congénital connu.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 55 %.
    • Hypertension non contrôlée définie comme ≥ 140/90, telle qu'évaluée à partir de la moyenne de trois mesures consécutives de la pression artérielle prises sur 10 minutes.
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou du respect des procédures de l'étude clinique (par exemple, infection/inflammation, obstruction intestinale, incapacité à avaler des médicaments, [les sujets peuvent ne pas recevoir le médicament via une sonde d'alimentation], problèmes sociaux/psychologiques, etc.)
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique, les résultats radiographiques et les tests de tuberculose conformément à la pratique locale), l'hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (AgHBs)), l'hépatite C ou le VIH séropositif. Remarque : les sujets ayant une infection passée ou résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les sujets positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du sujet à comprendre les informations du sujet, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental (IP) ou à l'un des composants de ses formulations (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Sujets prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6.6 et l'annexe 11. Sauf indication contraire, une période de sevrage des médicaments interdits pendant une période d'au moins cinq demi-vies ou selon les indications cliniques doit avoir lieu avant le début du traitement.
• Sujets ayant des antécédents de pathologie du SNC cliniquement pertinente telle que l'épilepsie, les troubles épileptiques, la parésie, l'aphasie, maladie cérébrovasculaire incontrôlée, lésions cérébrales graves, démence et maladie de Parkinson.