Estudo piloto de células T receptoras de antígeno quimérico anti-CD19 (células CAR-T) para o tratamento de doenças malignas CD19+ recidivantes/refratárias (PRODIGY)

Critério de inclusão:

• Sujeitos com idade ≥ 18 anos.
• Malignidade CD-19+ recidivante ou refratária confirmada histologicamente, incluindo: linfoma não-Hodgkin (LNH), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (LLC)/síndrome de Richter. CD-19+ deve ser confirmado por imunohistoquímica ou análise de citometria de fluxo.
• Indivíduos que apresentam doença recidivante ou refratária após falha em pelo menos 2 ou mais linhas de terapia anteriores.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2.
• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Disposto a consentir com 15 anos de acompanhamento como parte do IRB 110692: Avaliação de longo prazo da biologia e resultados do transplante de células-tronco hematopoiéticas

• Função adequada do órgão, conforme definida como:

  • Hematologico:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior institucional do normal (LSN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN institucional

  • Renal:

    • Creatinina sérica ≤ 2 x limite superior institucional do normal (LSN) ou TFGe >30 ml/min/1,73m2

• Para indivíduos com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo ou evidência de estado pós-menopausa ou evidência de esterilização cirúrgica permanente. O estado pós-menopausa será definido como amenorreia por 12 meses sem causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Sujeitos < 50 anos de idade:

    • Amenorréica por ≥ 12 meses após interrupção dos tratamentos hormonais exógenos; e
    • Níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição

  • Sujeitos ≥ 50 anos de idade:

    • Amenorréica por 12 meses ou mais após interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos; ou
    • Teve menopausa induzida por radiação com última menstruação há >1 ano; ou
    • Teve menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação há >1 ano
• Indivíduos com potencial para engravidar e indivíduos com um parceiro sexual com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito na Seção 5.4.1.
• Recuperação para o valor basal ou ≤ Grau 2 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas a qualquer terapia anterior contra o câncer, a menos que seja considerado estável pelo investigador responsável pelo tratamento.
• Acesso venoso adequado.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado que esteja em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

• Etapa 2 Elegibilidade

  • Os seguintes critérios devem ser confirmados dentro de 7 dias antes da linfodepleção. Se todos os critérios não forem satisfeitos, a linfodepleção deve ser adiada.

    • Confirmação do sucesso da fabricação do CAR-T.
    • Nenhuma evidência ou suspeita de infecção.
    • Creatinina sérica ≤ 2 x limite superior institucional do normal (LSN) ou TFGe >30 ml/min/1,73m2
    • Confirmação de que os períodos de eliminação descritos na secção 6.6 foram seguidos.
    • Nenhuma piora do estado clínico em comparação com os critérios de elegibilidade iniciais que, na opinião do médico assistente, aumentariam significativamente o risco de quimioterapia linfodepletora ou os excluiriam do tratamento com a terapia CAR-T do estudo.

• Etapa 3 Elegibilidade

  • Os seguintes critérios devem ser confirmados antes da terapia CAR-T. Se todos os critérios não forem satisfeitos, a terapia com CAR-T deverá ser adiada.

    • Nenhuma piora do estado clínico em comparação com os critérios de elegibilidade iniciais que, na opinião do médico assistente, aumentariam significativamente os riscos do tratamento com terapia CAR-T.
    • Confirmação de que os períodos de eliminação descritos na secção 6.6 e no Apêndice 11 foram seguidos.

Critério de exclusão:

• Transplante autólogo ou alogênico de células-tronco ou terapia CAR-T dentro de 6 semanas após a infusão planejada de células CAR-T.
• Indivíduos com infecção ativa que requer tratamento sistêmico
• História de doença autoimune (ou seja, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico) com necessidade de medicação imunossupressora dentro de 6 meses.
• Mulheres grávidas ou amamentando são excluídas deste estudo porque a terapia com células CAR-T pode estar associada ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com células CAR-T, a amamentação deve ser descontinuada. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo.
• Recebendo outros agentes investigativos.
• Terapia anticâncer sistêmica anterior ou qualquer terapia experimental ≤ 14 dias ou dentro de cinco meias-vidas antes do início do tratamento, o que for mais curto.
• Radioterapia prévia 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte 4 semanas antes do início do medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente da cirurgia de grande porte.
• O diagnóstico de outra doença maligna dentro de ≤ 2 anos antes da inscrição no estudo, exceto aqueles considerados tratados adequadamente, sem evidência de doença ou sintomas e/ou que não exigirão terapia durante a duração do estudo (ou seja, câncer de pele de células basais ou de células escamosas, carcinoma in situ da mama, bexiga ou colo do útero, ou câncer de próstata de baixo grau com escore de Gleason ≤ 6). Pacientes com doença transformada são permitidos.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana. Nota: Metástases cerebrais ou doença epidural craniana tratadas adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo serão permitidas em teste. Os indivíduos devem estar neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

• Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, angina de peito instável, arritmias cardíacas graves.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da primeira dose.
    • Prolongamento do QTc definido como QTcF> 500 ms.
    • QT longo congênito conhecido.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 55%.
    • Hipertensão não controlada definida como ≥ 140/90 avaliada a partir da média de três medições consecutivas de pressão arterial realizadas durante 10 minutos.
  • Qualquer outra condição que possa, no julgamento do Investigador, contraindicar a participação do sujeito no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico (por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicação, [os sujeitos podem não receber o droga através de um tubo de alimentação], questões sociais/psicológicas, etc.)
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico, achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do VHB (HBsAg)), hepatite C ou HIV soropositivo. Nota: Indivíduos com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpos da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do sujeito de compreender as informações do sujeito, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação (IP) ou qualquer componente em suas formulações (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
• Indivíduos que tomam medicamentos proibidos conforme descrito na Seção 6.6 e no Apêndice 11. Salvo indicação em contrário, deve ocorrer um período de eliminação de medicamentos proibidos por um período de pelo menos cinco meias-vidas ou conforme indicado clinicamente antes do início do tratamento.
• Indivíduos com história de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, distúrbios convulsivos, paresia, afasia, doença cerebrovascular não controlada, lesões cerebrais graves, demência e doença de Parkinson.