Estudio piloto de células T receptoras de antígeno quimérico anti-CD19 (células CAR-T) para el tratamiento de neoplasias malignas CD19 + en recaída o refractarias (PRODIGY)

Criterios de inclusión:

• Sujetos de ≥ 18 años.
• Neoplasia maligna CD-19+ recidivante o refractaria confirmada histológicamente, que incluye: linfoma no Hodgkin (LNH), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC)/síndrome de Richter. CD-19+ debe confirmarse mediante análisis de inmunohistoquímica o citometría de flujo.
• Sujetos que tienen una enfermedad en recaída o refractaria después de fallar al menos 2 o más líneas de terapia previas.
• Estado funcional ECOG ≤ 2.
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Dispuesto a dar su consentimiento a 15 años de seguimiento como parte del IRB 110692: Evaluación a largo plazo de la biología y los resultados del trasplante de células madre hematopoyéticas

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • Hematológico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm3
    • Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institucional

  • Renal:

    • Creatinina sérica ≤ 2 x límite superior normal institucional (LSN) o eGFR >30 ml/min/1,73 m2

• Para sujetos en edad fértil: prueba de embarazo negativa o evidencia de estado posmenopáusico o evidencia de esterilización quirúrgica permanente. El estado posmenopáusico se definirá como haber estado amenorreica durante 12 meses sin causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

  • Sujetos < 50 años de edad:

    • Amenorreica durante ≥ 12 meses después del cese de tratamientos hormonales exógenos; y
    • Niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico para la institución

  • Sujetos ≥ 50 años de edad:

    • Amenorreica durante 12 meses o más después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos; o
    • Tuvo menopausia inducida por radiación con su última menstruación hace más de 1 año; o
    • Tuvo menopausia inducida por quimioterapia con su última menstruación hace >1 año
• Los sujetos en edad fértil y los sujetos con una pareja sexual en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz como se describe en la Sección 5.4.1.
• Recuperación al valor inicial o ≤ Grado 2 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier terapia previa contra el cáncer, a menos que el investigador tratante lo considere estable.
• Acceso venoso adecuado.
• Capaz de brindar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

• Paso 2 Elegibilidad

  • Los siguientes criterios deben confirmarse dentro de los 7 días anteriores al linfodepleción. Si no se cumplen todos los criterios, se debe retrasar la linfodepleción.

    • Confirmación del éxito de la fabricación de CAR-T.
    • No hay evidencia ni sospecha de infección.
    • Creatinina sérica ≤ 2 x límite superior normal institucional (LSN) o eGFR >30 ml/min/1,73 m2
    • Confirmación de que se han seguido los períodos de lavado descritos en la sección 6.6.
    • No hay empeoramiento del estado clínico en comparación con los criterios de elegibilidad iniciales que, en opinión del médico tratante, aumentarían significativamente el riesgo de la quimioterapia linfodeplectora o los excluirían del tratamiento con la terapia CAR-T del estudio.

• Paso 3 Elegibilidad

  • Los siguientes criterios deben confirmarse antes de la terapia CAR-T. Si no se cumplen todos los criterios, se debe retrasar la terapia CAR-T.

    • No hay empeoramiento del estado clínico en comparación con ninguno de los criterios de elegibilidad iniciales que, en opinión del médico tratante, aumentarían significativamente los riesgos del tratamiento con terapia CAR-T.
    • Confirmación de que se han seguido los períodos de lavado descritos en la sección 6.6 y el Apéndice 11.

Criterio de exclusión:

• Trasplante autólogo o alogénico de células madre o terapia CAR-T dentro de las 6 semanas posteriores a la infusión planificada de células CAR-T.
• Sujetos con infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Historia de enfermedad autoinmune (es decir, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) con requerimiento de medicación inmunosupresora dentro de los 6 meses.
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia están excluidas de este estudio porque la terapia con células CAR-T puede estar asociada con la posibilidad de efectos teratogénicos o abortivos. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células CAR-T, se debe suspender la lactancia. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Recibir otros agentes en investigación.
• Terapia anticancerígena sistémica previa o cualquier terapia en investigación ≤ 14 días o dentro de las cinco vidas medias antes de comenzar el tratamiento, lo que sea más corto.
• Radioterapia previa 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de la cirugía mayor.
• El diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de ≤ 2 años antes de la inscripción en el estudio, excepto aquellas que se consideran tratadas adecuadamente sin evidencia de enfermedad o síntomas y/o que no requerirán terapia durante la duración del estudio (es decir, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, o cáncer de próstata de bajo grado con puntuación de Gleason ≤ 6). Se permiten pacientes con enfermedad transformada.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal. Nota: Se permitirán en el ensayo metástasis cerebrales o enfermedad epidural craneal tratadas adecuadamente con radioterapia y/o cirugía y estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Evidencia actual de enfermedades intercurrentes significativas y no controladas que incluyen, entre otras, las siguientes afecciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
    • Prolongación del QTc definida como un QTcF > 500 ms.
    • QT largo congénito conocido.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <55%.
    • Hipertensión no controlada definida como ≥ 140/90 según la evaluación de la media de tres mediciones consecutivas de presión arterial tomadas durante 10 minutos.
  • Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, [los sujetos pueden no recibir el droga a través de una sonda de alimentación], problemas sociales/psicológicos, etc.)
• Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico, hallazgos radiográficos y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o VIH seropositivo. Nota: Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, dar consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación (IP) o cualquier componente de sus formulaciones (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.6 y el Apéndice 11. A menos que se indique lo contrario, antes del inicio del tratamiento debe realizarse un período de lavado de los medicamentos prohibidos durante un período de al menos cinco vidas medias o según esté clínicamente indicado.
• Sujetos con antecedentes de patología del SNC clínicamente relevante como epilepsia, trastornos convulsivos, paresia, afasia, enfermedad cerebrovascular no controlada, lesiones cerebrales graves, demencia y enfermedad de Parkinson.