Пилотное исследование Т-клеток химерного антигенного рецептора анти-CD19 (CAR-T-клеток) для лечения рецидивирующих/рефрактерных CD19+ злокачественных новообразований (PRODIGY)

Критерии включения:

• Субъекты в возрасте ≥ 18 лет.
• Гистологически подтвержденные рецидивирующие или рефрактерные CD-19+ злокачественные новообразования, в том числе: неходжкинская лимфома (НХЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/синдром Рихтера. CD-19+ должен быть подтвержден иммуногистохимическим анализом или анализом проточной цитометрии.
• Субъекты, у которых наблюдается рецидив или рефрактерное заболевание после неэффективности как минимум 2 или более предыдущих линий терапии.
• Статус эффективности ECOG ≤ 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
• Готов дать согласие на 15-летнее наблюдение в рамках IRB 110692: Долгосрочная оценка биологии и результатов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• Адекватная функция органа определяется как:

  • Гематологические:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм3
    • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3
    • Гемоглобин ≥ 10 г/дл

  • Печеночная:

    • Общий билирубин в 1,5 раза превышает институциональную верхнюю границу нормы (ВГН).
    • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤ 3 × институциональная ВГН

  • Почечная:

    • Креатинин сыворотки ≤ 2 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) или рСКФ >30 мл/мин/1,73 м2

• Для субъектов детородного возраста: отрицательный тест на беременность или свидетельства постменопаузального статуса или свидетельства постоянной хирургической стерилизации. Постменопаузальный статус будет определяться как аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Субъекты < 50 лет:

    • Аменорея в течение ≥ 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения; и
    • Уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне для учреждения

  • Субъекты ≥ 50 лет:

    • Аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения лечения экзогенными гормональными препаратами; или
    • Имела радиационно-индуцированную менопаузу с последней менструацией >1 года назад; или
    • Была менопауза, вызванная химиотерапией, последние менструации были >1 года назад.
• Субъекты детородного возраста и субъекты, имеющие сексуального партнера детородного возраста, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции, как описано в разделе 5.4.1.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 2 степени CTCAE v5.0 от токсичности, связанной с любой предшествующей противораковой терапией, если лечащий исследователь не считает ее стабильной.
• Адекватный венозный доступ.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, соответствующую федеральным и институциональным принципам.

• Шаг 2. Право на участие

  • Следующие критерии должны быть подтверждены в течение 7 дней до лимфодеплеции. Если все критерии не соблюдены, лимфодеплецию следует отложить.

    • Подтверждение успешного производства CAR-T.
    • Никаких доказательств или подозрений на инфекцию нет.
    • Креатинин сыворотки ≤ 2 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) или рСКФ >30 мл/мин/1,73 м2
    • Подтверждение того, что периоды промывки, указанные в разделе 6.6, были соблюдены.
    • Никакого ухудшения клинического статуса по сравнению с первоначальными критериями отбора, которое, по мнению лечащего врача, могло бы значительно увеличить риск лимфодеплетирующей химиотерапии или исключить их из лечения исследуемой терапией CAR-T.

• Шаг 3. Право на участие

  • Следующие критерии должны быть подтверждены до начала терапии CAR-T. Если все критерии не соблюдены, терапию CAR-T следует отложить.

    • Никакого ухудшения клинического статуса по сравнению с первоначальными критериями отбора, которое, по мнению лечащего врача, могло бы значительно увеличить риски от лечения CAR-T-терапией.
    • Подтверждение того, что периоды промывки, указанные в разделе 6.6 и Приложении 11, были соблюдены.

Критерий исключения:

• Аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток или терапия CAR-T в течение 6 недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток.
• Субъекты с активной инфекцией, требующей системного лечения.
• История аутоиммунных заболеваний (т.е. ревматоидный артрит, системная красная волчанка) с необходимостью приема иммунодепрессантов в течение 6 мес.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку терапия CAR-T-клетками может быть связана с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери CAR-T-клетками, грудное вскармливание следует прекратить. Эти потенциальные риски могут также распространяться на другие агенты, использованные в этом исследовании.
• Прием других следственных агентов.
• Предыдущая системная противораковая терапия или любая исследуемая терапия ≤ 14 дней или в течение пяти периодов полувыведения до начала лечения, в зависимости от того, что короче.
• Предварительная лучевая терапия за 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Крупная операция за 4 недели до начала приема исследуемого препарата или те, кто не полностью восстановился после серьезной операции.
• Диагноз другого злокачественного новообразования в течение ≤ 2 лет до включения в исследование, за исключением тех, которые считаются пролеченными адекватно, без признаков заболевания или симптомов и/или не требуют терапии в течение периода исследования (т. е. базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки или рак предстательной железы низкой степени злокачественности с оценкой Глисона ≤ 6). К участию допускаются пациенты с трансформированным заболеванием.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальная эпидуральная анестезия. Примечание. Метастазы в головной мозг или краниально-эпидуральное заболевание, адекватно пролеченные лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством и стабильные в течение как минимум 4 недель, прежде чем первая доза исследуемого препарата будет разрешена к участию в исследовании. На момент приема первой дозы исследуемого препарата у субъектов не должно быть неврологических симптомов и не проводилось лечение кортикостероидами.

• Имеющиеся данные о неконтролируемых серьезных интеркуррентных заболеваниях, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые нарушения:

    • Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие ишемические события или тромбоэмболические события (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в течение 3 месяцев до приема первой дозы.
    • Удлинение QTc определяется как QTcF > 500 мс.
    • Известен врожденный удлиненный интервал QT.
    • Фракция выброса левого желудочка < 55%.
    • Неконтролируемая гипертензия определяется как ≥ 140/90 по среднему значению трех последовательных измерений артериального давления, проведенных в течение 10 минут.
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием к участию субъекта в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования (например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство, [субъекты не могут получать прием препарата через зонд], социальные/психологические проблемы и т. д.).
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физическое обследование, рентгенологические данные и тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)), гепатит C или серопозитивный ВИЧ. Примечание. К участию допускаются субъекты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител против гепатита B [anti-HBc] и отсутствие HBsAg). Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность субъекта понимать информацию о субъекте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершать исследование.
• Известная ранее тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту (IP) или любому компоненту его состава (NCI CTCAE v5.0, степень ≥ 3).
• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства, как описано в Разделе 6.6 и Приложении 11. Если не указано иное, перед началом лечения следует провести период вымывания запрещенных препаратов в течение периода не менее пяти периодов полураспада или по клиническим показаниям.
• Субъекты с историей клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, судорожные расстройства, парезы, афазия, неконтролируемые цереброваскулярные заболевания, тяжелые травмы головного мозга, деменция и болезнь Паркинсона.