Mitokondrioiden DNA:n merkit huonosta aerobisen harjoittelun harjoittetavuudesta keskosena syntyneillä nuorilla aikuisilla

Hyvin keskosina syntyneillä nuorilla aikuisilla (VPTB; ≤ 32 raskausviikkoa) on heikentynyt vaste aerobiseen harjoitteluun (AET), jolle on usein ominaista se, ettei aerobisessa kapasiteetissa (VO2max) ole muutosta AET:n jälkeen. Tämä vähentää AET:n mahdollisuuksia kompensoida kohonnutta sydän- ja verisuonisairauksien riskiä varhaisessa elämässä. VPTB:n huono koulutettavuus liittyy heidän tunnettuun mitokondrioiden toimintahäiriöön, jonka uskotaan johtuvan mitokondrioiden tylsistyneestä kypsymisestä varhaisessa syntymässä. Tällä hetkellä ei ole saatavilla lääkkeitä VO2max-harjoitettavuuden parantamiseksi tälle populaatiolle.

Laboratoriomme ihmisillä ja hiirillä saadut tiedot osoittavat, että mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) varianteilla ja muilla mitokondrioiden genominäkökohdilla on rooli VO2max-opetettavuudessa. Ihmisillä tutkijat havaitsivat, että yksilöillä, joilla oli suurin VO2max-arvon nousu AET:n jälkeen, esiintyi enemmän mitokondrioiden heteroplasmiaa (sekvenssin muutos mtDNA:n yli). Sitä vastoin heteroplasmia väheni niillä, joiden VO2max-arvo muuttui vain vähän tai ei ollenkaan. Heteroplasman väheneminen korreloi korkeampien mtDNA-vaurioiden kanssa, mikä viittaa siihen, että harjoittelu aiheutti liiallista oksidatiivista stressiä näiden henkilöiden mitokondrioissa. Tutkijat tunnistivat myös 13 mtDNA-varianttia niillä, joilla oli huono harjoittelukyky, mikä mahdollisesti liittyi heidän heikentyneeseen heteroplasmavasteeseen harjoittelun jälkeen. Nämä tiedot osoittavat, että geneettinen monimuotoisuus, jolle on tunnusomaista mtDNA-heteroplasman vaste AET:n kanssa, on tärkeä tekijä, joka määrittää VO2max:n sopeutumiskyvyn AET:n kanssa. Tähän mennessä VPTB-mitokondrioiden genomeja ei ole karakterisoitu. Varianttien ilmaantuminen heidän mitogenomeissaan varhaisesta syntymästä olisi helposti tunnistettavissa verrattuna heidän syntymääitinsä, koska mtDNA periytyy äidin kautta. Tärkeää on, että nämä mitogenomivariantit voivat kertoa AET:n vaikutuksesta heteroplasmiaan ja niiden alhaiseen koulutettavuuteen. Siten on kriittinen tarve karakterisoida VPTB:n mitokondrioiden genomin ominaisuudet ja kuinka AET vaikuttaa näihin dynamiikkaan.

Pitkän aikavälin tavoitteemme on parantaa mitokondrioiden toimintaa ja VO2max-harjoitettavuutta nuorilla VPTB-ikäisillä, joilla on suhteettoman korkeampi sairausriski, kun harjoittelun tiedetään olevan hyödyllistä hoito- ja ehkäisytoimenpiteenä. Tämän mukaisesti tämän hakemuksen yleiset tavoitteet ovat i) karakterisoida VPTB:n aiheuttamia mtDNA-muutoksia sekvenssissä, heteroplasmiassa ja vaurioissa ja ii) määrittää AET:n vaikutus näihin mtDNA-ominaisuuksiin ja mitokondrioiden toimintaan soluissa, joiden tiedetään korreloivan sydämen mitokondrioiden oksidatiivisen vaikutuksen kanssa. kapasiteetti: nimittäin perifeerisen veren mononukleaarisolut (PBMC:t). Keskeinen hypoteesimme on, että VTPB:n nuorilla aikuisilla on ainutlaatuisia mtDNA-variantteja/mutaatioita ja että AET vähentää merkittävästi PBMC:n mtDNA-heteroplasmiaa ja -kopioita alentuneen mitokondrioiden oksidatiivisen kapasiteetin ohella verrattuna normaaliaikaisiin (NTB) aikuisiin verrattuna. Tämän projektin perusteluna on, että ainutlaatuisten VPTB-mtDNA-näkökohtien ja heteroplasmavasteen luonnehtiminen AET:lle saattaa paljastaa niiden huonon kouluttavuuden taustalla olevan mekanismin, joka voidaan kohdistaa tulevaan työhön. Näiden tavoitteiden saavuttamiseksi tutkijat arvioivat nämä kaksi erityistä tavoitetta: Tavoite 1: Arvioi informatiivisia mtDNA-variantteja nuorilla VPTB-aikuisilla. Tutkijat olettavat, että VPTB-jälkeläisissä on de novo mtDNA-variantteja verrattuna heidän syntymääideihinsä.

Tavoite 2: Selvitä AET:n vaikutus mitokondrioiden oksidatiiviseen kapasiteettiin ja mtDNA-heteroplasmiaan, kopiomäärään ja leesioihin eristetyissä PBMC-soluissa VPTB- ja NTB-nuorilla aikuisilla. Tutkijat olettavat, että VPTB-aikuisilla on vähentynyt mtDNA-heteroplasma ja lisääntynyt leesiot AET:n jälkeen verrattuna ikäisiin NTB-aikuisiin.

Ehdotetun tutkimuksen päätyttyä odotamme tuloksemme tunnistaa ainutlaatuisen mtDNA-varianttien ja heteroplasmavasteiden AET-vasteen VPTB-aikuisilla, mikä selittää heidän alhaisen koulutettavuuden. Näillä tuloksilla odotetaan olevan myönteinen vaikutus tutkijoihin, koska ne antavat pohjan tulevalle tutkimukselle mtDNA:n kohdentamiseksi strategiana, joka auttaa VPTB-aikuisia vähentämään sydän- ja verisuonisairauksien riskiään ja parantamaan elämänlaatuaan.