Mitokondrielle DNA-signaturer på dårlig treningsevne for aerobic trening hos unge voksne født for tidlig

Unge voksne født svært prematurt (VPTB; ≤ 32 ukers svangerskapsalder) har en svekket respons på aerob trening (AET), ofte preget av ingen endring i aerob kapasitet (VO2max) etter AET. Dette reduserer potensialet til AET for å oppveie deres forhøyede risiko for kardiovaskulære sykdommer tidlig i livet. VPTBs dårlige treningsevne er knyttet til deres kjente mitokondrielle dysfunksjon, antatt å oppstå på grunn av sløvet mitokondriell modning med tidlig fødsel. For tiden er ingen terapeutiske midler tilgjengelige for å forbedre VO2max-treningsevnen for denne populasjonen.

Data fra laboratoriet vårt på mennesker og mus viser at mitokondriell DNA (mtDNA) varianter og andre mitokondrielle genomiske aspekter har en rolle i VO2max trenbarhet. Hos mennesker fant etterforskerne at individer med den største økningen i VO2max etter AET hadde en høyere forekomst av mitokondriell heteroplasmi (et skifte i sekvens over mtDNA). Derimot ble heteroplasmi redusert hos de med liten eller ingen endring i VO2max. Reduksjonen i heteroplasmi korrelerte med høyere mtDNA-lesjoner, noe som tyder på at trening påførte mitokondrier for mye oksidativt stress hos disse individene. Etterforskerne identifiserte også 13 mtDNA-varianter hos de med dårlig treningsevne, muligens knyttet til deres reduserte heteroplasmirespons etter treningstrening. Disse dataene indikerer at genetisk mangfold preget av responsen til mtDNA-heteroplasmi med AET er en viktig faktor som bestemmer tilpasningsevnen til VO2max med AET. Til dags dato har VPTB mitokondrielle genomer ikke blitt karakterisert. En begynnelse av varianter i deres mitogenomer på grunn av tidlig fødsel vil være lett identifiserbar sammenlignet med deres fødselsmor, gitt at mtDNA er arvet av mor. Viktigere er at disse mitogenomvariantene kan informere om effekten av AET på heteroplasmi og deres lave treningsevne. Dermed er det et kritisk behov for å karakterisere VPTB-mitokondrielle genomegenskaper og hvordan AET påvirker denne dynamikken.

Vårt langsiktige mål er å forbedre mitokondriell funksjon og VO2max-trening hos unge voksne VPTB som står overfor uforholdsmessig høyere sykdomsrisiko der trening er kjent for å være gunstig som behandling og forebyggende tiltak. Følgelig er de overordnede målene med denne søknaden å i) karakterisere VPTB-induserte mtDNA-endringer i sekvens, heteroplasmi og skade, og ii) bestemme effekten av AET på disse mtDNA-trekkene og mitokondriell funksjon i celler som er kjent for å korrelere med hjertemitokondriell oksidativ. kapasitet: nemlig perifere blod mononukleære celler (PBMC). Vår sentrale hypotese er at VTPB unge voksne vil ha unike mtDNA-varianter/mutasjoner og at AET vil redusere PBMC mtDNA-heteroplasmi og kopier betydelig sammen med redusert mitokondriell oksidativ kapasitet sammenlignet med voksne med normal fødsel (NTB). Begrunnelsen for dette prosjektet er at karakterisering av unike VPTB mtDNA-aspekter og heteroplasmiresponsen på AET kan avsløre en underliggende mekanisme for deres dårlige treningsevne som kan målrettes for fremtidig arbeid. For å nå disse målene vil etterforskerne vurdere disse to spesifikke målene: Mål 1: Vurdere for informative mtDNA-varianter hos unge voksne VPTB. Etterforskerne antar at det vil være de novo mtDNA-varianter i VPTB-avkom sammenlignet med deres fødselsmødre.

Mål 2: Bestem effekten av AET på mitokondriell oksidativ kapasitet og mtDNA-heteroplasmi, kopiantall og lesjoner i isolerte PBMCer hos unge voksne VPTB og NTB. Etterforskerne antar at VPTB-voksne vil vise redusert mtDNA-heteroplasmi og økte lesjoner etter AET sammenlignet med aldersmatchede NTB-voksne.

Etter å ha fullført den foreslåtte forskningen, er vårt forventede resultat å identifisere en unik signatur av mtDNA-varianter og heteroplasmiresponser på AET hos VPTB-voksne som vil forklare deres lave trenbarhet. Disse resultatene forventes å ha en positiv innvirkning for forskere fordi det vil gi et grunnlag for fremtidig forskning for å målrette mtDNA som en strategi for å hjelpe VPTB-voksne med å redusere risikoen for hjerte- og karsykdommer og forbedre livskvaliteten.