Mitokondriella DNA-signaturer för dålig träningsförmåga hos aerob träning hos unga vuxna födda för tidigt

Unga vuxna födda mycket för tidigt (VPTB; ≤ 32 veckors graviditetsålder) har ett försämrat svar på aerob träning (AET), ofta kännetecknad av ingen förändring i aerob kapacitet (VO2max) efter AET. Detta minskar potentialen för AET att kompensera deras förhöjda risk för hjärt-kärlsjukdom tidigt i livet. VPTB:s dåliga träningsförmåga är kopplad till deras kända mitokondriella dysfunktion, som tros uppstå på grund av trubbig mitokondriell mognad med tidig födsel. För närvarande finns inga terapier tillgängliga för att förbättra VO2max-träningsförmågan för denna population.

Data från vårt labb på människor och möss visar att mitokondriellt DNA (mtDNA) varianter och andra mitokondriella genomiska aspekter har en roll i VO2max-träningsförmågan. Hos människor fann forskarna att individer med den största ökningen av VO2max efter AET hade en högre förekomst av mitokondriell heteroplasmi (en förskjutning i sekvens över mtDNA). Däremot minskade heteroplasmin hos dem med liten eller ingen förändring i VO2max. Minskningen av heteroplasmin korrelerade med högre mtDNA-lesioner, vilket tyder på att träning orsakade överdriven oxidativ stress på mitokondrier hos dessa individer. Utredarna identifierade också 13 mtDNA-varianter hos de med dålig träningsförmåga, möjligen kopplade till deras sänkta heteroplasmisvar efter träningsträning. Dessa data indikerar att genetisk mångfald som kännetecknas av svaret av mtDNA-heteroplasmi med AET är en viktig faktor som bestämmer anpassningsförmågan hos VO2max med AET. Hittills har VPTB-mitokondriella genom inte karakteriserats. En uppkomst av varianter i deras mitogenom på grund av tidig födsel skulle vara lätt identifierbar jämfört med deras födande mamma, givet att mtDNA ärvs av modern. Viktigt är att dessa mitogenomvarianter kan informera om effekten av AET på heteroplasmi och deras låga träningsförmåga. Således finns det ett kritiskt behov av att karakterisera VPTB-mitokondriella genomegenskaper och hur AET påverkar denna dynamik.

Vårt långsiktiga mål är att förbättra mitokondriell funktion och VO2max-träningsförmåga hos unga vuxna VPTB som står inför oproportionerligt högre sjukdomsrisk där träning är känt för att vara fördelaktigt som en behandling och förebyggande åtgärd. Följaktligen är de övergripande syftena med denna ansökan att i) karakterisera VPTB-inducerade mtDNA-förändringar i sekvens, heteroplasmi och skada, och ii) bestämma effekten av AET på dessa mtDNA-egenskaper och mitokondriell funktion i celler som är kända för att korrelera med hjärtmitokondriell oxidativ kapacitet: nämligen perifera mononukleära blodceller (PBMC). Vår centrala hypotes är att VTPB unga vuxna kommer att ha unika mtDNA-varianter/mutationer och att AET avsevärt kommer att minska PBMC mtDNA-heteroplasmin och kopierar tillsammans med sänkt mitokondriell oxidativ kapacitet jämfört med normala födslar (NTB) vuxna. Grunden för detta projekt är att karakterisering av unika VPTB mtDNA-aspekter och heteroplasminsvaret på AET kan avslöja en underliggande mekanism för deras dåliga träningsförmåga som kan riktas mot framtida arbete. För att uppnå dessa mål kommer utredarna att bedöma dessa två specifika mål: Mål 1: Utvärdera för informativa mtDNA-varianter hos unga vuxna VPTB. Utredarna antar att det kommer att finnas de novo mtDNA-varianter hos VPTB-avkommor jämfört med deras födelsemödrar.

Syfte 2: Bestäm effekten av AET på mitokondriell oxidativ kapacitet och mtDNA-heteroplasmi, antal kopior och lesioner i isolerade PBMC hos VPTB och NTB unga vuxna. Utredarna antar att VPTB-vuxna kommer att uppvisa minskad mtDNA-heteroplasmi och ökade lesioner efter AET jämfört med åldersmatchade NTB-vuxna.

Efter att ha slutfört den föreslagna forskningen är vårt förväntade resultat att identifiera en unik signatur av mtDNA-varianter och heteroplasmisvar på AET hos VPTB-vuxna som kommer att förklara deras låga träningsförmåga. Dessa resultat förväntas ha en positiv inverkan för forskare eftersom det kommer att ge en grund för framtida forskning för att rikta in sig på mtDNA som en strategi för att hjälpa VPTB-vuxna att minska risken för hjärt-kärlsjukdom och förbättra deras livskvalitet.