Firmas del ADN mitocondrial de mala capacidad de entrenamiento para el ejercicio aeróbico en adultos jóvenes nacidos prematuros

Los adultos jóvenes nacidos muy prematuros (VPTB; ≤ 32 semanas de edad gestacional) tienen una respuesta deteriorada al entrenamiento con ejercicio aeróbico (AET), a menudo caracterizada por ningún cambio en la capacidad aeróbica (VO2max) después del AET. Esto disminuye el potencial de la AET para compensar su elevado riesgo de enfermedad cardiovascular en las primeras etapas de la vida. La escasa capacidad de entrenamiento de VPTB está relacionada con su conocida disfunción mitocondrial, que se cree que ocurre debido a una maduración mitocondrial atenuada con el nacimiento prematuro. Actualmente, no hay terapias disponibles para mejorar la capacidad de entrenamiento del VO2máx para esta población.

Los datos de nuestro laboratorio en humanos y ratones demuestran que las variantes del ADN mitocondrial (ADNmt) y otros aspectos genómicos mitocondriales tienen un papel en la capacidad de entrenamiento del VO2max. En humanos, los investigadores encontraron que los individuos con el mayor aumento en el VO2máx después de la AET tenían una mayor incidencia de heteroplasmia mitocondrial (un cambio en la secuencia del ADNmt). Por el contrario, la heteroplasmia disminuyó en aquellos con poco o ningún cambio en el VO2máx. La reducción de la heteroplasmia se correlacionó con mayores lesiones de ADNmt, lo que sugiere que el ejercicio estaba infligiendo un estrés oxidativo excesivo a las mitocondrias en estos individuos. Los investigadores también identificaron 13 variantes de ADNmt en aquellos con poca capacidad de entrenamiento, posiblemente relacionadas con su menor respuesta de heteroplasmia después del entrenamiento físico. Estos datos indican que la diversidad genética caracterizada por la respuesta de la heteroplasmia del ADNmt con AET es un factor importante que determina la adaptabilidad del VO2máx con AET. Hasta la fecha, los genomas mitocondriales de VPTB no se han caracterizado. La aparición de variantes en sus mitogenomas debido al nacimiento prematuro sería fácilmente identificable en comparación con su madre biológica, dado que el ADNmt se hereda por vía materna. Es importante destacar que estas variantes del mitogenoma pueden informar el efecto de la AET sobre la heteroplasmia y su baja capacidad de entrenamiento. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de caracterizar las características del genoma mitocondrial de VPTB y cómo la AET influye en esta dinámica.

Nuestro objetivo a largo plazo es mejorar la función mitocondrial y la capacidad de entrenamiento del VO2max en adultos jóvenes con VPTB que enfrentan un riesgo de enfermedad desproporcionadamente mayor y donde se sabe que el ejercicio es beneficioso como tratamiento y medida preventiva. En consecuencia, los objetivos generales de esta solicitud son i) caracterizar los cambios en la secuencia, la heteroplasmia y el daño del ADNmt inducidos por VPTB, y ii) determinar el efecto de la AET sobre estos rasgos del ADNmt y la función mitocondrial en células que se sabe que se correlacionan con la oxidación mitocondrial del corazón. capacidad: a saber, células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Nuestra hipótesis central es que los adultos jóvenes con VTPB tendrán variantes/mutaciones únicas de ADNmt y que AET disminuirá significativamente la heteroplasmia y las copias del ADNmt de PBMC junto con una capacidad oxidativa mitocondrial reducida en comparación con los adultos nacidos a término normal (NTB). El fundamento de este proyecto es que caracterizar aspectos únicos del ADNmt de VPTB y la respuesta de heteroplasmia a AET podría revelar un mecanismo subyacente para su escasa capacidad de entrenamiento que puede ser objeto de trabajos futuros. Para cumplir estos objetivos, los investigadores evaluarán estos dos objetivos específicos: Objetivo 1: Evaluar variantes informativas del ADNmt en adultos jóvenes con VPTB. Los investigadores plantean la hipótesis de que habrá variantes de novo de ADNmt en la descendencia de VPTB en comparación con sus madres biológicas.

Objetivo 2: determinar el efecto de la AET sobre la capacidad oxidativa mitocondrial y la heteroplasmia del ADNmt, el número de copias y las lesiones en PBMC aisladas en adultos jóvenes con VPTB y NTB. Los investigadores plantean la hipótesis de que los adultos con VPTB exhibirán una disminución de la heteroplasmia del ADNmt y un aumento de las lesiones después de la AET en comparación con los adultos con NTB de la misma edad.

Después de completar la investigación propuesta, nuestro resultado esperado es identificar una firma única de variantes de ADNmt y respuestas de heteroplasmia a AET en adultos con VPTB que explicará su baja capacidad de entrenamiento. Se espera que estos resultados tengan un impacto positivo para los investigadores porque proporcionarán una base para futuras investigaciones que se centren en el ADNmt como estrategia para ayudar a los adultos con VPTB a reducir su riesgo de enfermedad cardiovascular y mejorar su calidad de vida.