Podpisy mitochondriální DNA špatné trénovatelnosti aerobního cvičení u mladých dospělých narozených předčasně

Mladí dospělí narození velmi předčasně (VPTB; ≤ 32 týdnů gestace) mají zhoršenou odpověď na aerobní cvičení (AET), často charakterizovanou žádnou změnou aerobní kapacity (VO2max) po AET. To snižuje potenciál AET kompenzovat jejich zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění v raném věku. Špatná trénovatelnost VPTB je spojena s jejich známou mitochondriální dysfunkcí, o níž se předpokládá, že k ní dochází v důsledku otupeného mitochondriálního zrání s časným narozením. V současné době nejsou k dispozici žádná terapeutika ke zlepšení trénovatelnosti VO2max pro tuto populaci.

Údaje z naší laboratoře na lidech a myších ukazují, že varianty mitochondriální DNA (mtDNA) a další mitochondriální genomické aspekty hrají roli v trénovatelnosti VO2max. U lidí výzkumníci zjistili, že jedinci s největším zvýšením VO2max po AET měli vyšší výskyt mitochondriální heteroplazmie (posun v sekvenci napříč mtDNA). Naproti tomu heteroplazmie se snížila u pacientů s malou až žádnou změnou VO2max. Snížení heteroplazmy korelovalo s vyššími lézemi mtDNA, což naznačuje, že cvičení způsobilo u těchto jedinců nadměrný oxidační stres na mitochondrie. Výzkumníci také identifikovali 13 variant mtDNA u pacientů se špatnou trénovatelností, pravděpodobně spojených s jejich sníženou heteroplazmickou reakcí po cvičení. Tato data ukazují, že genetická diverzita charakterizovaná odpovědí heteroplazmy mtDNA s AET je důležitým faktorem určujícím adaptabilitu VO2max s AET. Dosud nebyly mitochondriální genomy VPTB charakterizovány. Nástup variant v jejich mitogenomech v důsledku časného porodu by byl snadno identifikovatelný ve srovnání s jejich matkou, protože mtDNA je zděděná matkou. Důležité je, že tyto varianty mitogenomu mohou informovat o účinku AET na heteroplazmii a jejich nízkou trénovatelnost. Existuje tedy kritická potřeba charakterizovat charakteristiky mitochondriálního genomu VPTB a jak AET ovlivňuje tuto dynamiku.

Naším dlouhodobým cílem je zlepšit mitochondriální funkce a trénovatelnost VO2max u mladých dospělých s VPTB, kteří čelí nepoměrně vyššímu riziku onemocnění, kde je známo, že cvičení je prospěšné jako léčebné a preventivní opatření. V souladu s tím je obecným cílem této přihlášky i) charakterizovat VPTB-indukované změny mtDNA v sekvenci, heteroplazmii a poškození a ii) určit účinek AET na tyto vlastnosti mtDNA a mitochondriální funkci v buňkách, o nichž je známo, že korelují se srdeční mitochondriální oxidativní kapacita: jmenovitě mononukleární buňky periferní krve (PBMC). Naší ústřední hypotézou je, že mladí dospělí VTPB budou mít jedinečné varianty/mutace mtDNA a že AET významně sníží heteroplazmii mtDNA PBMC a kopií spolu se sníženou mitochondriální oxidační kapacitou ve srovnání s dospělými s normálním termínem narození (NTB). Důvodem pro tento projekt je, že charakterizace jedinečných aspektů VPTB mtDNA a heteroplazmové reakce na AET by mohla odhalit základní mechanismus jejich špatné trénovatelnosti, na který lze zaměřit budoucí práci. Aby bylo dosaženo těchto cílů, vyšetřovatelé vyhodnotí tyto dva specifické cíle: Cíl 1: Posouzení informativních variant mtDNA u mladých dospělých VPTB. Výzkumníci předpokládají, že u VPTB potomků budou existovat de novo varianty mtDNA ve srovnání s jejich matkami.

Cíl 2: Stanovit účinek AET na mitochondriální oxidační kapacitu a heteroplazmii mtDNA, počet kopií a léze v izolovaných PBMC u mladých dospělých jedinců s VPTB a NTB. Výzkumníci předpokládají, že dospělí VPTB budou vykazovat sníženou heteroplazmii mtDNA a zvýšené léze po AET ve srovnání s dospělými NTB stejného věku.

Po dokončení navrhovaného výzkumu je naším očekávaným výsledkem identifikace jedinečného podpisu variant mtDNA a heteroplazmických odpovědí na AET u dospělých VPTB, které vysvětlí jejich nízkou trénovatelnost. Očekává se, že tyto výsledky budou mít pozitivní dopad na výzkumníky, protože poskytnou základ pro budoucí výzkum zaměřený na mtDNA jako strategii, která pomůže dospělým VPTB snížit riziko kardiovaskulárních onemocnění a zlepšit kvalitu jejich života.