Assinaturas de DNA mitocondrial de má capacidade de treinamento para exercícios aeróbicos em jovens adultos nascidos prematuros

Adultos jovens nascidos muito prematuros (VPTB; ≤ 32 semanas de idade gestacional) apresentam uma resposta prejudicada ao treinamento físico aeróbio (TEA), muitas vezes caracterizada por nenhuma alteração na capacidade aeróbica (VO2máx) após o TEA. Isto diminui o potencial da AET para compensar o risco elevado de doença cardiovascular no início da vida. A fraca treinabilidade do VPTB está ligada à sua conhecida disfunção mitocondrial, que se pensa ocorrer devido à maturação mitocondrial embotada com o nascimento precoce. Atualmente, nenhuma terapêutica está disponível para melhorar a treinabilidade do VO2máx para esta população.

Dados de nosso laboratório em humanos e camundongos demonstram que variantes do DNA mitocondrial (mtDNA) e outros aspectos genômicos mitocondriais têm um papel na treinabilidade do VO2max. Em humanos, os investigadores descobriram que os indivíduos com o maior aumento no VO2max após AET tiveram uma maior ocorrência de heteroplasmia mitocondrial (uma mudança na sequência através do mtDNA). Em contraste, a heteroplasmia diminuiu naqueles com pouca ou nenhuma alteração no VO2máx. A redução na heteroplasmia correlacionou-se com lesões mais elevadas de mtDNA, sugerindo que o exercício estava infligindo estresse oxidativo excessivo às mitocôndrias nesses indivíduos. Os investigadores também identificaram 13 variantes de mtDNA naqueles com fraca capacidade de treino, possivelmente ligadas à sua resposta reduzida à heteroplasmia após o treino físico. Estes dados indicam que a diversidade genética caracterizada pela resposta da heteroplasmia do mtDNA com AET é um fator importante que determina a adaptabilidade do VO2max com AET. Até o momento, os genomas mitocondriais do VPTB não foram caracterizados. Um aparecimento de variantes nos seus mitogenomas devido ao nascimento precoce seria facilmente identificável em comparação com a sua mãe biológica, dado que o mtDNA é herdado pela mãe. É importante ressaltar que essas variantes do mitogenoma podem informar o efeito da AET na heteroplasmia e sua baixa treinabilidade. Assim, existe uma necessidade crítica de caracterizar as características do genoma mitocondrial do VPTB e como o AET influencia esta dinâmica.

Nosso objetivo de longo prazo é melhorar a função mitocondrial e a treinabilidade do VO2max em jovens adultos com VPTB que enfrentam um risco de doença desproporcionalmente maior, onde o exercício é conhecido por ser benéfico como tratamento e medida preventiva. Consequentemente, os objetivos gerais deste pedido são i) caracterizar alterações de mtDNA induzidas por VPTB em sequência, heteroplasmia e dano, e ii) determinar o efeito de AET nessas características de mtDNA e função mitocondrial em células conhecidas por se correlacionarem com a atividade oxidativa mitocondrial do coração. capacidade: nomeadamente células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). Nossa hipótese central é que os jovens adultos VTPB terão variantes / mutações únicas do mtDNA e que o AET diminuirá significativamente a heteroplasmia e cópias do mtDNA PBMC, juntamente com a capacidade oxidativa mitocondrial reduzida em comparação com adultos com nascimento normal (NTB). A justificativa para este projeto é que a caracterização de aspectos únicos do mtDNA do VPTB e a resposta da heteroplasmia ao AET pode revelar um mecanismo subjacente para sua fraca treinabilidade que pode ser direcionado para trabalhos futuros. Para atender a esses objetivos, os investigadores avaliarão estes dois objetivos específicos: Objetivo 1: Avaliar variantes informativas de mtDNA em jovens adultos com VPTB. Os investigadores levantam a hipótese de que haverá variantes de novo do mtDNA na prole de VPTB em comparação com suas mães biológicas.

Objetivo 2: Determinar o efeito do AET na capacidade oxidativa mitocondrial e heteroplasmia do mtDNA, número de cópias e lesões em PBMCs isolados em adultos jovens VPTB e NTB. Os investigadores levantam a hipótese de que adultos com VPTB apresentarão diminuição da heteroplasmia do mtDNA e aumento das lesões após AET em comparação com adultos com NTB da mesma idade.

Depois de concluir a pesquisa proposta, nosso resultado esperado é identificar uma assinatura única de variantes de mtDNA e respostas de heteroplasmia à AET em adultos com VPTB que explicará sua baixa treinabilidade. Espera-se que estes resultados tenham um impacto positivo para os investigadores porque fornecerão uma base para pesquisas futuras visando o mtDNA como uma estratégia para ajudar os adultos com VPTB a reduzir o risco de doenças cardiovasculares e a melhorar a sua qualidade de vida.