Segni del DNA mitocondriale di scarsa allenabilità all'esercizio aerobico nei giovani adulti nati pretermine

I giovani adulti nati molto pretermine (VPTB; ≤ 32 settimane di età gestazionale) hanno una risposta ridotta all'allenamento aerobico (AET), spesso caratterizzato da nessun cambiamento nella capacità aerobica (VO2max) dopo l'AET. Ciò diminuisce il potenziale dell'AET di compensare il loro elevato rischio di malattie cardiovascolari nelle prime fasi della vita. La scarsa capacità di allenamento dei VPTB è collegata alla loro nota disfunzione mitocondriale, che si ritiene avvenga a causa della maturazione mitocondriale attenuata con la nascita precoce. Attualmente non sono disponibili terapie per migliorare la capacità di allenamento del VO2max per questa popolazione.

I dati del nostro laboratorio su esseri umani e topi dimostrano che le varianti del DNA mitocondriale (mtDNA) e altri aspetti genomici mitocondriali hanno un ruolo nell'allenabilità del VO2max. Negli esseri umani, i ricercatori hanno scoperto che gli individui con il maggiore aumento del VO2max dopo l’AET avevano una maggiore incidenza di eteroplasmia mitocondriale (uno spostamento nella sequenza attraverso il mtDNA). Al contrario, l’eteroplasmia è diminuita nei soggetti con variazioni minime o nulle del VO2max. La riduzione dell’eteroplasmia era correlata a lesioni del mtDNA più elevate, suggerendo che l’esercizio fisico stava infliggendo un eccessivo stress ossidativo ai mitocondri in questi individui. I ricercatori hanno anche identificato 13 varianti del mtDNA nei soggetti con scarsa capacità di allenamento, probabilmente collegate alla loro ridotta risposta eteroplasmica dopo l'allenamento fisico. Questi dati indicano che la diversità genetica caratterizzata dalla risposta dell'eteroplasmia del mtDNA con AET è un fattore importante che determina l'adattabilità del VO2max con AET. Ad oggi, i genomi mitocondriali di VPTB non sono stati caratterizzati. Un'insorgenza di varianti nei loro mitogenomi dovuta alla nascita prematura sarebbe facilmente identificabile rispetto alla madre naturale, dato che il mtDNA è ereditato per via materna. È importante sottolineare che queste varianti del mitogenoma possono informare l'effetto dell'AET sull'eteroplasmia e sulla loro bassa addestrabilità. Pertanto, esiste una necessità fondamentale di caratterizzare le caratteristiche del genoma mitocondriale di VPTB e il modo in cui l'AET influenza queste dinamiche.

Il nostro obiettivo a lungo termine è migliorare la funzione mitocondriale e la capacità di allenamento del VO2max nei giovani adulti con VPTB che affrontano un rischio di malattia sproporzionatamente più elevato in cui l’esercizio è noto per essere benefico come trattamento e misura preventiva. Di conseguenza, gli obiettivi generali di questa applicazione sono i) caratterizzare i cambiamenti del mtDNA indotti da VPTB nella sequenza, nell'eteroplasmia e nel danno, e ii) determinare l'effetto dell'AET su questi tratti del mtDNA e sulla funzione mitocondriale nelle cellule note per essere correlate con l'ossidazione mitocondriale del cuore. capacità: vale a dire cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). La nostra ipotesi centrale è che i giovani adulti VTPB avranno varianti/mutazioni uniche del mtDNA e che l'AET ridurrà significativamente l'eteroplasmia e le copie del mtDNA PBMC insieme a una ridotta capacità ossidativa mitocondriale rispetto agli adulti nati a termine (NTB). La logica alla base di questo progetto è che la caratterizzazione degli aspetti unici del mtDNA del VPTB e la risposta dell'eteroplasmia all'AET potrebbero rivelare un meccanismo sottostante per la loro scarsa addestrabilità che può essere preso di mira per lavori futuri. Per raggiungere questi obiettivi, i ricercatori valuteranno questi due obiettivi specifici: Obiettivo 1: valutare le varianti informative del mtDNA nei giovani adulti con VPTB. I ricercatori ipotizzano che ci saranno varianti de novo del mtDNA nella prole VPTB rispetto alle loro madri naturali.

Obiettivo 2: Determinare l'effetto dell'AET sulla capacità ossidativa mitocondriale e sull'eteroplasmia del mtDNA, sul numero di copie e sulle lesioni in PBMC isolati in giovani adulti VPTB e NTB. I ricercatori ipotizzano che gli adulti con VPTB presenteranno una diminuzione dell'eteroplasmia del mtDNA e un aumento delle lesioni dopo l'AET rispetto agli adulti NTB della stessa età.

Dopo aver completato la ricerca proposta, il nostro risultato atteso è l'identificazione di una firma unica delle varianti del mtDNA e delle risposte eteroplasmiche all'AET negli adulti con VPTB che spiegherà la loro bassa addestrabilità. Si prevede che questi risultati avranno un impatto positivo per i ricercatori perché forniranno una base per la ricerca futura volta a individuare il mtDNA come strategia per aiutare gli adulti con VPTB a ridurre il rischio di malattie cardiovascolari e a migliorare la qualità della vita.